Bosentan
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 9 st |
Innehållsförteckning
- Bosentan
- Bosentan: Från pulmonell arteriell hypertension och systemisk skleros till reumatoid artrit
Bosentan: Från pulmonell arteriell hypertension och systemisk skleros till reumatoid artrit
Sammanfattning
Bosentan är en dubbel endotelinreceptorantagonist som ursprungligen användes vid pulmonell hypertension, pulmonell arteriell hypertension och sklerodermi (systemisk skleros). TxGNN-modellen förutsäger att det kan vara effektivt mot reumatoid artrit, men underlaget består enbart av prekliniska djurstudier och översiktsartiklar: inga kliniska prövningar är registrerade, och det finns inga humanstudier av bosentan vid reumatoid artrit. Evidensen bedöms därför som låg (L4).
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Pulmonell hypertension, pulmonell arteriell hypertension, sklerodermi, systemisk skleros (enligt TxGNN-kunskapsgrafen; indikationstext saknas i svenska godkännanden) |
| Förutsagd ny indikation | Reumatoid artrit |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,8 % |
| Evidensnivå | L4 (prekliniska studier och mekanismstudier) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast avregistrerade godkännanden |
| Antal godkännanden | 9 (samtliga avregistrerade) |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i det sammanställda underlaget. Bosentan är dock känt som en dubbel endotelinreceptorantagonist (ET-A/ET-B). Endotelin-1 påverkar kärltonus, inflammation och fibros, och blockad av dess receptorer ger effekt vid pulmonell arteriell hypertension.
Vid reumatoid artrit är nivåerna av endotelin-1 förhöjda i blod och ledvätska. I musmodeller med kollageninducerad artrit minskade bosentan inflammationen, och en koppling till TNF-alfa och endotelinsystemets gener har beskrivits. I zymosaninducerad artrit modulerade endotelinblockad den inflammatoriska reaktionen via LTB4, TNF-alfa och CXCL-1. Det ger en rimlig antiinflammatorisk länk.
Det finns dock viktiga begränsningar. Humanlitteraturen i underlaget handlar om pulmonell hypertension vid bindvävssjukdom, inte om behandling av reumatoid artrit. Sambandet till den ursprungliga indikationen är därför indirekt: båda tillstånden delar en endotelin- och inflammationskomponent, men det är ännu inte visat att bosentan lindrar ledinflammation hos människa.
Kliniska prövningar
Inga relaterade kliniska prövningar registrerade för närvarande.
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 22249931 | 2012 | Preklinisk (djurmodell) | Inflammation Research | Bosentan lindrade kollageninducerad artrit hos möss; TNF-alfa styr uttrycket av endotelinsystemets gener |
| 18515326 | 2008 | Preklinisk (djurmodell) | Journal of Leukocyte Biology | Endotelinreceptorblockad modulerade inflammation vid zymosaninducerad artrit via LTB4, TNF-alfa och CXCL-1 |
| 16766656 | 2006 | Preklinisk (djurmodell, ej bosentanspecifik) | PNAS | IL-15 utlöste smärtkänslighet via IFN-gamma, endotelin och prostaglandin; hämmades av dubbel endotelinreceptorblockad |
| 19969421 | 2010 | Preklinisk (djurmodell, ej bosentanspecifik) | Pain | IL-17 förmedlar ledsmärta i antigeninducerad artrit hos möss |
| 24268012 | 2014 | Översikt | Rheumatic Diseases Clinics of North America | Pulmonell arteriell hypertension vid bindvävssjukdom ger hög sjuklighet; fler behandlingsalternativ har förbättrat överlevnaden |
| 16218473 | 2005 | Översikt | Lupus | Pulmonell arteriell hypertension vid bindvävssjukdomar, i mindre grad även reumatoid artrit |
| 20054770 | 2009 | Fallrapport | Kardiologia Polska | Flicka med Eisenmengers syndrom behandlad med bosentan som senare fick juvenil reumatoid artrit; bosentan gavs för hjärtsjukdomen, inte för artriten |
| 21165350 | 2010 | Översikt | Canadian Respiratory Journal | Behandling av pulmonell hypertension vid bindvävssjukdom och interstitiell lungsjukdom |
| 19487226 | 2009 | Översikt | Rheumatology (Oxford) | Vaskulopati och pulmonell arteriell hypertension vid SLE och Sjögrens syndrom |
| 19851110 | 2010 | Översikt | Current Opinion in Rheumatology | Reumatiska hudsjukdomar och deras behandling |
Marknadsinformation Sverige
Alla nio godkännanden är avregistrerade. Ingen indikationstext finns tillgänglig i underlaget.
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Tillverkare | Status |
|---|---|---|---|---|
| 50237 | Bosentan Accord | Filmdragerad tablett | Accord Healthcare B.V. | Avregistrerad |
| 52624 | Bosentan Sandoz | Filmdragerad tablett | Sandoz A/S | Avregistrerad |
| 64925 | Bosentan Zentiva | Filmdragerad tablett | Zentiva k.s. | Avregistrerad |
| 65797 | Bosentan Accord | Dispergerbar tablett | Accord Healthcare B.V. | Avregistrerad |
| 61664 | Bosentan Aurobindo | Filmdragerad tablett | 2care4 ApS | Avregistrerad |
Ytterligare fyra godkännanden (50238, 64926, 52625 och 60909) är också avregistrerade.
Säkerhetsaspekter
- Kontraindikationer enligt kunskapsgrafen (hämtade från TxGNN-kunskapsgrafen, inte från produktresumén): leversvikt, leversjukdom, gallblåsesjukdom, trombocytopeni, hjärtsvikt, anemi (inklusive makrocytär anemi), hyperbilirubinemi (inklusive ärftlig form och Gilberts syndrom), läkemedelsinducerad leverskada, lungödem och pulmonell venoocklusiv sjukdom.
- Läkemedelsinteraktioner: 244 interaktioner är registrerade. De som visas i underlaget är alla av måttlig allvarlighetsgrad, bland annat:
- kortikosteroider (hydrokortison, triamcinolon, dexametason, betametason)
- antidiabetika (pioglitazon, acetohexamid, klorpropamid, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin)
- cimetidin, klaritromycin, metronidazol, klotrimazol, aprepitant, cisaprid, dronabinol, eliglustat, eluxadolin
Produktresumén bör konsulteras för fullständig säkerhetsinformation, eftersom varnings- och kontraindikationstext från godkännandena inte ingår i underlaget.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Förutsägelsen bygger på en hög modellpoäng och prekliniska musstudier, men det saknas både kliniska prövningar och humandata för reumatoid artrit. Dessutom är alla svenska godkännanden avregistrerade.
För att gå vidare krävs:
- Humanstudier, minst en fas 2-prövning, som visar effekt av bosentan vid reumatoid artrit.
- Kompletterande data om verkningsmekanism, till exempel från DrugBank.
- Varningar och kontraindikationer från produktresumén, eftersom säkerhetsgranskning inte kan slutföras utan dem.
- Utredning av marknadsstatus: läkemedlet saknar för närvarande giltigt svenskt godkännande.
- Bedömning av leverrisk och andra kontraindikationer i en reumatoid artrit-population.
Anmärkning: Bland övriga förutsägelser är begränsad systemisk skleros den som har mest stöd (evidensnivå L3, bland annat en systematisk översikt från 2023 om bosentan vid digitala sår). Där ingår dock redan systemisk skleros i de ursprungliga indikationerna, så det är inte en ny användning.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.