Cilastatin
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Cilastatin: Från bakteriell lunginflammation till Staphylococcus aureus-infektion
Sammanfattning
Cilastatin är en hämmare av enzymet dehydropeptidas-1 i njurarna och ges i fast kombination med antibiotikan imipenem. Kombinationen används vid bland annat bakteriell lunginflammation, bukhinneinflammation och hjärtklaffsinfektion (endokardit). TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot Staphylococcus aureus-infektion, med 1 klinisk prövning och 20 publikationer som för närvarande hör till denna riktning. Nästan all evidens gäller kombinationen imipenem/cilastatin, inte cilastatin ensamt.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Ingen indikationstext finns registrerad i de svenska godkännandena. Enligt kunskapsgrafen: bakteriell lunginflammation, peritonit, endokardit m.fl. |
| Förutsagd ny indikation | Staphylococcus aureus-infektion |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,94 % |
| Evidensnivå | L3 (observationsstudier och översikter) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast återkallade godkännanden |
| Antal godkännanden | 4 (alla återkallade) |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i det sammanställda underlaget. Det som är känt är att cilastatin hämmar dehydropeptidas-1, ett enzym i njurtubuli som annars bryter ned imipenem. Cilastatin har ingen egen antibakteriell effekt. Det skyddar imipenem från nedbrytning i njuren och minskar risken för njurtoxicitet.
Kopplingen till Staphylococcus aureus går därför via imipenem. Signalen speglar kombinationsprodukten imipenem/cilastatin och inte en omriktad effekt av cilastatin ensamt. Den ursprungliga indikationen (bakteriella infektioner som lunginflammation och endokardit) överlappar redan i hög grad med stafylokockinfektioner, eftersom S. aureus är en vanlig orsak till dessa.
Äldre studier visar viss aktivitet mot både meticillinkänsliga och meticillinresistenta stammar (MRSA). Djurförsök och laboratoriestudier tyder också på synergi med andra antibiotika, till exempel vankomycin, fosfomycin och arbekacin. Imipenem var dock endast bakteriostatiskt mot MRSA i en laboratoriestudie och mindre aktivt än vankomycin i vissa djurmodeller.
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Fas 4 | Okänd | 60 | Undersöker linezolid ensamt eller i kombination med karbapenem mot MRSA vid ventilatorassocierad lunginflammation. Det är inte bekräftat att karbapenemet är imipenem/cilastatin, och cilastatins bidrag kan inte särskiljas. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Klinisk studie | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Imipenem/cilastatin utvärderades hos 23 patienter med MRSA- eller MSSA-infektioner (mjukdelar, blodkärl, skelett). |
| 33020155 | 2020 | Fallkommentar | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Imipenem/cilastatin plus fosfomycin som ny kombination vid svårbehandlad MRSA-infektion. |
| 3378959 | 1988 | Djurstudie | Journal of Antimicrobial Chemotherapy | I kaninmodell för endokardit orsakad av MRSA var imipenem/cilastatin effektivare än vankomycin enligt flera mått. |
| 10588305 | 1999 | Laboratorie- och djurstudie | Journal of Antimicrobial Chemotherapy | Vankomycin och imipenem visade synergi mot 34 av 36 MRSA-isolat, även i musmodell. |
| 8072190 | 1994 | Klinisk studie | Japanese Journal of Antibiotics | Kombinationen arbekacin och imipenem/cilastatin gav lägre MIC-värden mot MRSA än respektive läkemedel ensamt. |
| 3859210 | 1985 | Klinisk studie | American Journal of Medicine | 17 patienter med bakteriell endokardit behandlades med imipenem/cilastatin. |
| 22196394 | 2012 | Översikt | International Journal of Antimicrobial Agents | Översikt över MRSA:s sjukdomsmekanismer, behandling och resistens. |
| 36804370 | 2023 | Översikt | International Journal of Antimicrobial Agents | Jämför off-label-användning och formella rekommendationer för antibiotika vid multiresistenta bakterier. |
| 12878512 | 2003 | Djurstudie | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Imipenem/cilastatin var mindre aktivt än vankomycin mot MRSA i experimentell systemisk infektion. |
| 3859208 | 1985 | Öppen klinisk studie | American Journal of Medicine | Imipenem/cilastatin vid bakteriell lunginflammation hos 43 vuxna. |
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 65602 | Imipenem/Cilastatin Orifarm | Pulver till infusionsvätska, lösning | Ej angiven (återkallad) |
| 62884 | Imipenem/Cilastatin Steriscience | Pulver till infusionsvätska, lösning | Ej angiven (återkallad) |
| 67596 | Imipenem/Cilastatin Noridem | Pulver till infusionsvätska, lösning | Ej angiven (återkallad) |
| 26382 | Imipenem/Cilastatin Fresenius Kabi | Pulver till infusionsvätska, lösning | Ej angiven (återkallad) |
Säkerhetsaspekter
- Möjliga kontraindikationer enligt kunskapsgrafen (inte hämtade från produktresumétext): epilepsi, njursjukdom, pyoureter, Clostridium difficile-kolit och nekrotiserande enterokolit hos nyfödda.
- Läkemedelsinteraktioner: Cilastatin hämmar dipeptidas 1 (dehydropeptidas-1). Detta är den avsedda farmakologiska verkan och inte en interaktion med annat läkemedel.
- Enskilda fallrapporter beskriver överkänslighetsreaktioner, till exempel leukocytoklastisk vaskulit med hudutslag efter imipenem/cilastatin.
Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation, eftersom varnings- och kontraindikationstext saknas i det sammanställda underlaget.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Evidensen för S. aureus-infektion kommer nästan uteslutande från kombinationen imipenem/cilastatin, där effekten beror på imipenem. Cilastatin saknar egen antibakteriell verkan, och det är därför ingen egentlig återanvändning av cilastatin. Dessutom är alla svenska godkännanden återkallade, och den enda kliniska prövningen är liten och inte specifik för imipenem/cilastatin.
För att gå vidare krävs:
- Produktresumé från Läkemedelsverket med varningar och kontraindikationer, eftersom säkerhetsgranskningen inte kan slutföras utan dem.
- Verkningsmekanismdata från DrugBank.
- Kontrollerade kliniska studier som direkt jämför imipenem/cilastatin med standardbehandling (till exempel vankomycin) vid S. aureus-infektion, särskilt MRSA.
- Bedömning av om indikationen faktiskt bidrar med något utöver redan godkända användningsområden, och en förklaring till varför alla godkännanden återkallats.
- Genomgång av aktuella resistensdata, eftersom imipenem har begränsad aktivitet mot MRSA.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.