Darunavir
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 4 st |
Innehållsförteckning
Using the txgnn-pipeline skill to guide report generation for this Swedish TxGNN drug repurposing evaluation.
Darunavir: Från HIV-1-behandling till SIV-infektion (apors immunbristvirus)
Sammanfattning
Darunavir är en HIV-1-proteashämmare som globalt används i kombinationsbehandling mot HIV-infektion, men som för närvarande inte är registrerat i Sverige. TxGNN-modellen förutsäger att det kan vara verksamt mot SIV-infektion (simian immunodeficiency virus infection) – en immunbristsjukdom hos icke-mänskliga primater som är nära besläktad med HIV. Förutsägelsen stöds av 4 vetenskapliga publikationer från djurmodeller (NHP/SIV-modeller), men inga kliniska prövningar finns registrerade för denna specifika indikation.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | HIV-1-infektion (ej registrerat i Sverige; globalt känd indikation) |
| Förutsagd ny indikation | SIV-infektion (simian immunodeficiency virus infection) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,97 % |
| Evidensnivå | L3 – Djurstudier (icke-mänskliga primater, NHP/SIV-modeller) |
| Marknadsstatus i Sverige | Ej registrerat |
| Antal godkännanden | 0 |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
Darunavir binder till det aktiva sätet på HIV-1:s aspartylproteas och blockerar viruspartikelns mognad – en nödvändig process för att producera infektiösa viruspartiklar. Utan fungerande proteas bildas omogenar, icke-infektiösa viruspartiklar och infektionen bromsas effektivt.
HIV och SIV (simian immunodeficiency virus) tillhör samma biologiska familj av lentivirus. De delar hög strukturell likhet i proteasenzymets aktiva säte, med en sekvenshomologi på uppskattningsvis ~60 %. Det innebär att Darunavirs hämningsmekanism är biokemiskt överförbar mellan arterna, och läkemedlet fungerar faktiskt som proteashämmare (PI) i multidrugregimer (cART) som används i NHP-djurmodeller för HIV/AIDS-forskning.
Det bör framhållas att detta snarare representerar en artmässig tillämpning av en redan känd mekanism än en klassisk läkemedelsåteranvändning mot en ny indikation. Förutsägelsen bekräftar Darunavirs biologiska relevans i primatmodeller men identifierar ingen ny human sjukdomsindikation.
Kliniska prövningar
Inga relaterade kliniska prövningar registrerade för närvarande.
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 26150024 | 2016 | Djurstudie (NHP/SIV) | AIDS Research and Human Retroviruses | Utvärderade två nya cART-regimer (inkl. PI-komponent) i SIVmac239-infekterade rhesus-makaker; båda regimerna supprimerade virusreplikationen till kliniskt relevanta nivåer |
| 22737073 | 2012 | Djurstudie (NHP/SIV) | PLoS Pathogens | Intensifierad flerdrogbehandling (inkl. NRTI + PI + integrasehämmare) i SIVmac251-infekterade makaker gav långvarig virussuppression och begränsad virusreservoar |
| 25033210 | 2014 | Djurstudie (NHP/SIV) | PLoS ONE | cART kombinerat med HDAC-hämmaren SAHA i SIV-infekterade kinesiska rhesus-makaker; PI ingick i bakgrundsregimen och bidrog till stabil virussuppression |
| 21505294 | 2011 | Djurstudie (NHP/SIV) | AIDS (London, England) | Guldföreningen auranofin kombinerat med ART (inkl. PI) minskade lentiviral reservoar i CD4 T-celler in vivo och inducerade viruskontroll efter ART-avbrott i SIV-modell |
Övriga förutsägda indikationer
TxGNN identifierade ytterligare tre kandidatindikationer. Samtliga bedöms som Avvakta av följande skäl:
| Rang | Indikation | Poäng | Evidensnivå | Kommentar |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Kattens förvärvade immunbristsyndrom (FIV) | 99,97 % | L4 | FIV-proteas skiljer sig strukturellt tydligt från HIV-proteas; den enda registrerade prövningen (NCT02770508) rör human HIV-behandling och är felanpassad av datapipelinen |
| 3 | Neurodevelopmentalt störning med ataktisk gång, utebliven tal och minskad kortikal vit substans | 99,97 % | L5 | Ingen känd mekanistisk koppling; inga kliniska prövningar och ingen litteratur |
| 4 | Familjär kombinerad hyperlipidemi (inaktuell term) | 99,19 % | L5 | ⚠️ Omvänd mekanism: HIV-proteashämmare är kända för att orsaka lipidrubbningar som biverkning; dessutom är sjukdomsbeteckningen markerad som inaktuell (obsolete) i ontologin |
Säkerhetsaspekter
Se produktresumén för säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering: Darunavirs effekt i NHP/SIV-modeller är mekanistiskt välgrundad och stöds av fyra djurstudier (evidensnivå L3), men inga humana kliniska prövningar finns för SIV-indikationen. Förutsägelsen bekräftar snarast läkemedlets kända verkningsmekanism i en primatkontext än pekar ut en kliniskt exploaterbar ny indikation. Övriga förutsedda indikationer saknar evidens, uppvisar mekanistiska motsägelser eller baseras på inaktuella diagnostermer.
För att gå vidare krävs:
- Klargörande av det kliniska syftet: är NHP/SIV-modellerna avsedda som surrogatmodell för human HIV-forskning, eller finns ett fristående veterinärmedicinskt intresse?
- Inhämtning av fullständig säkerhetsinformation (varningstext, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner)
- Mekanistisk valideringsstudie specifikt för FIV-proteashämning om kattmedicinsk tillämpning är av intresse
- Verifiering mot aktuella ontologibeteckningar innan vidare analys av indikation 4 (inaktuell term)
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.