Dasatinib
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Använder txgnn-pipeline för rapportgenerering inom SeTxGNN-projektet. Genererar nu den svenska utvärderingsrapporten baserat på Evidence Pack för Dasatinib.
Dasatinib: Från kronisk myeloisk leukemi till Ewing-sarkom
Sammanfattning
Dasatinib är en oral multiriktad tyrosinkinashämmare som globalt är godkänd för behandling av kronisk myeloisk leukemi (KML) och Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL), baserat på potent hämning av BCR-ABL-kinaskomplexet (325 gånger mer potent än imatinib). TxGNN-modellen förutsäger att Dasatinib kan vara effektivt mot Ewing-sarkom, med 3 kliniska prövningar och 9 publikationer som stöder denna riktning. Evidensnivån bedöms som L3 – det finns ett konsekvent prekliniskt mekanistiskt underlag och subgruppsdata från en avslutad fas 2-prövning, men klinisk bekräftelse saknas ännu.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Kronisk myeloisk leukemi / Ph+ ALL (globalt godkänt; ej registrerat i Sverige) |
| Förutsagd ny indikation | Ewing-sarkom |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,9% |
| Evidensnivå | L3 – Observationsstudier / Prekliniska mekanismstudier |
| Marknadsstatus i Sverige | Ej registrerad |
| Antal godkännanden | 0 |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
Detaljerad verkningsmekanismdata saknas i den aktuella datakällan. Baserat på känd information är Dasatinib en oral multiriktad tyrosinkinashämmare som hämmar BCR-ABL, Src-familjekinaser (Lck, Yes, Fyn), PDGFR-α/β samt c-Kit. Dess effekt vid KML och Ph+ ALL är väl dokumenterad, och mekanistiskt kan den vara tillämpbar på Ewing-sarkom genom samma Src/FAK-signalaxel.
Ewing-sarkom är en aggressiv bensarkom som drabbar framför allt barn och unga vuxna, med dålig prognos vid metastaserat stadium. Precliniska studier visar att tumörmikromiljöns stress aktiverar Src-kinaser i Ewing-sarkomceller och driver bildning av invadopodia, cellmigration och invasion via Src/FAK/Tenascin-C-axeln. Dasatinib hämmar denna axel direkt. Dessutom spelar c-Kit och PDGFR roll för Ewing-sarkomcellers proliferation och överlevnad – båda är erkända Dasatinib-mål.
Den mekanistiska kopplingen stöds av konsekventa prekliniska in vitro-fynd (inhibering av proliferation, migration och invadopodia-bildning i Ewing-sarkomcellinjer), men enkel-agent-aktivitet i kliniska fas 2-prövningar har hittills varit begränsad för sarkom totalt sett. Kombinationsstrategier och biomarkörbaserat patienturval identifieras som möjliga vägar framåt.
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00788125 | Fas 1/2 | Avslutad (förtidigt) | 7 | Dasatinib kombinerat med ifosfamid, karboplatin och etoposid för pediatriska sarkom inkl. Ewing-sarkom. Avbröts pga. rekryteringssvårigheter vid n=7. Ger inledande säkerhetssignaler men otillräckliga effektdata. Den hittills mest Ewing-specifika prövningen för Dasatinib. |
| NCT00464620 | Fas 2 | Avslutad | 366 | Den hittills störst Dasatinib-prövningen för avancerade sarkom, med Ewing-sarkom-subgrupp. Totalt sett begränsad enkel-agent-aktivitet (låg ORR för sarkom totalt). Specifika Ewing-subgruppsresultat kräver verifiering i originalpublikationen för att fastställa statistisk signifikans. |
| NCT06500819 | Fas 1 | Rekryterar | 41 | Autologa B7-H3 CAR-T-celler för refraktära solida tumörer inkl. Ewing-sarkom. Dasatinib används potentiellt som förstärkare av CAR-T-cellers minnesfenotup (hämning av tonic signaling). Dasatinib är sekundär intervention och direkta Ewing-sarkom-effektdata är begränsade. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 18202781 | 2008 | Preklinisk (in vitro) | Oncology Reports | Dasatinib hämmar proliferation och migration in vitro i neuroblastom- och Ewing-sarkomcellinjer via c-KIT- och PDGFR-inhibering. Direkta effektdata i Ewing-sarkomcellinjer. |
| 17363602 | 2007 | Preklinisk (in vitro) | Cancer Research | Dasatinib hämmar migration och invasion i multipla humana sarkomcellinjer och inducerar apoptos i bensarkomceller beroende av Src-kinaser. Grundläggande mechanistisk studie. |
| 35655525 | 2022 | Preklinisk/Translationell | Sarcoma | FAK-Src-komplexet som mål i DSRCT, Ewing-sarkom och rhabdomyosarkom. Enkel-agent Dasatinib misslyckades i fas 2; studien pekar mot kombinationsstrategier som lovande riktning. |
| 31521948 | 2019 | Preklinisk (mekanistisk) | Neoplasia | Tenascin C och Src samverkar för att driva invadopodia-bildning i Ewing-sarkom. Mikroenvironmentell stress aktiverar Src och ökar invasiv potential. |
| 27566104 | 2016 | Preklinisk (mekanistisk) | Neoplasia | Mikroenvironmentell stress inducerar Src-beroende aktivering av invadopodia och cellmigration i Ewing-sarkom – en potentiell central mekanism för metastasering. |
| 26170970 | 2015 | Översikt | Oncology Letters | Src-kinasers roll i sarkombiologi och Src som potentiellt läkemedelsmål; diskuterar Dasatinibs tillämpbarhet vid sarkom. |
| 29776413 | 2018 | Preklinisk | Cell Communication and Signaling | CXCR4-antagonistbehandling i Ewing-sarkom aktiverar RTK-signalering. Ger bakgrundskontext för kombinationsstrategier riktade mot Ewing-sarkomets tumörbiologi. |
| 35190971 | 2022 | Översikt | Current Treatment Options in Oncology | Systemisk behandling för kondrosarkom; Dasatinib nämns i bredare sarkomterapeutisk kontext. |
| 32999666 | 2020 | Fallrapport | Case Reports in Oncology | Sällsynt kromosomabnormalitet vid KML-blastkris. Direkt relevans för Ewing-sarkom är begränsad; illustrerar Dasatinibs beteende vid komplexa hematologiska situationer. |
Marknadsinformation Sverige
Dasatinib är för närvarande inte registrerat i Sverige (0 godkännanden). Läkemedlet marknadsförs globalt under handelsnamnet Sprycel® (Bristol Myers Squibb) för KML och Ph+ ALL, men saknar giltigt MPA-godkännande i Sverige per datainsamlingsdatum.
Cytotoxicitet
Dasatinib klassificeras som ett antineoplastiskt läkemedel (tyrosinkinashämmare) och uppfyller kriterier för denna sektion baserat på indikation vid maligna hematologiska sjukdomar och Ewing-sarkom (malign bindvävstumör).
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Målriktad terapi – andra generationens tyrosinkinashämmare (BCR-ABL / Src / PDGFR / c-Kit-hämmare) |
| Myelosuppressionsrisk | Medel – neutropeni, trombocytopeni och anemi rapporteras; grad 3–4 neutropeni förekommer hos ~30–50% i hematologiska indikationer; lägre risk förväntas vid solida tumörer |
| Emetogenicitetsklassificering | Låg (oral TKI; emetogenicitet klart lägre än konventionell cytotoxisk kemoterapi) |
| Övervakningspunkter | Komplett blodstatus (CBC) med differentialräkning, lever- och njurfunktionsprover, elektrolyter, EKG (QTc-förlängning), lungröntgen vid andningssymtom (pleural effusion rapporteras hos 14–35% av patienter under långtidsbehandling) |
| Hanteringsskydd | Standardförsiktighetsmått för cytotoxiska orala läkemedel; tabletter ska inte krossas eller delas av personal utan skyddsutrustning; gravida ska undvika hantering |
Säkerhetsaspekter
Se produktresumén för säkerhetsinformation.
Notering: Varningar, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner (DDI) saknas i den aktuella datakällan. Officiell produktresumé (SmPC) för Sprycel® bör konsulteras för fullständig säkerhetsprofil innan kliniskt bruk.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering: Evidensnivån för Ewing-sarkom är L3 – det finns ett konsekvent och biologiskt trovärdigt prekliniskt underlag (Src/FAK/invadopodia-axeln), men den enda avslutade kliniska prövningen (NCT00464620, n=366) visade begränsad enkel-agent-aktivitet för sarkom totalt, och den mest direkta Ewing-specifika prövningen avbröts vid n=7. Klinisk bekräftelse är otillräcklig för att motivera vidare regulatorisk åtgärd i nuläget.
För att gå vidare krävs:
- Subgruppsanalys av Ewing-sarkom ur NCT00464620 för att fastställa specifika responsdata (ORR, PFS) i denna histologiska subtyp
- Biomarkörbaserat patienturval: kartläggning av Src/FAK-aktiveringsgrad som potentiell prediktiv faktor för behandlingssvar
- Prospektiv fas 1/2-prövning specifikt för Ewing-sarkom med kombinationsstrategi (Dasatinib + ifosfamid/karboplatin eller annan standardkemoterapi)
- Säkerhets- och farmakokinetikdata för den pediatriska populationen (majoriteten av Ewing-sarkomfall drabbar barn och unga vuxna)
- Inhämtning av fullständig säkerhetsinformation (varningar, kontraindikationer, DDI) från officiell produktresumé för komplett riskbedömning
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.