Doxorubicin
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Doxorubicin: Från leukemi och lymfom till Ewing sarkom
Sammanfattning
Doxorubicin är ett cytostatikum (antracyklin) som ursprungligen användes för att behandla akut lymfatisk leukemi, Hodgkins lymfom och non-Hodgkin-lymfom. TxGNN-modellen förutsäger att det kan vara effektivt mot Ewing sarkom, med 28 kliniska prövningar och 20 publikationer som för närvarande stöder denna riktning. Doxorubicin ingår redan i standardregimerna för Ewing sarkom, men effekten gäller kombinationsbehandlingen och inte doxorubicin ensamt.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Akut lymfatisk leukemi, Hodgkins lymfom och non-Hodgkin-lymfom (enligt kunskapsgrafen; godkännandetexterna i Sverige saknar indikationstext) |
| Förutsagd ny indikation | Ewing sarkom |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,9 % |
| Evidensnivå | L1 (flera avslutade fas 3-prövningar och randomiserade studier, men med kombinationsregimer) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 3 (alla indragna) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de sammanställda uppgifterna. Baserat på känd information hämmar doxorubicin topoisomeras II och interkalerar i DNA, vilket skadar snabbt delande tumörceller. Samma mekanism ligger bakom effekten vid leukemi och lymfom.
Ewing sarkom är en snabbväxande ben- och mjukdelstumör hos barn och unga vuxna. Doxorubicin är en grundpelare i de etablerade kombinationsregimerna (VDC/IE och VACdxr: vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, etoposid). Därför är kopplingen mellan den ursprungliga användningen mot celldelande blodcancer och den nya indikationen mekanistiskt rimlig.
Observera att evidensen gäller hela kombinationsregimen. Doxorubicins enskilda bidrag går inte att isolera i de tillgängliga studierna. Kumulativ hjärttoxicitet kräver dostak och hjärtövervakning.
Kliniska prövningar
Av de 28 registrerade prövningarna visas här de mest relevanta (fas 3 och randomiserade fas 2-studier med doxorubicinhaltiga regimer).
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006734 | Fas 3 | Avslutad | 587 | Jämför kemoterapiregimer med intervallkomprimering vid Ewing sarkom och närliggande tumörer |
| NCT00020566 | Fas 3 | Okänd status | 1 200 | EURO-E.W.I.N.G.99: kombinationskemoterapi med eller utan strålbehandling/kirurgi |
| NCT01231906 | Fas 3 | Avslutad | 642 | Tillägg av vinkristin-topotekan-cyklofosfamid till standardbehandling med fem läkemedel (inkl. doxorubicin) vid icke-metastaserande Ewing sarkom |
| NCT02306161 | Fas 3 | Aktiv, rekryterar ej | 312 | Ganitumab (IGF-1R-antikropp) tillagt till multiagens-kemoterapi vid metastaserande Ewing sarkom |
| NCT02063022 | Fas 3 | Avslutad | 278 | Dosintensifiering jämfört med standardbehandling vid icke-metastaserande Ewing sarkom |
| NCT00002516 | Fas 3 | Okänd status | Ej angivet | EICESS 92: jämförelse av kombinationskemoterapi plus kirurgi och strålbehandling |
| NCT00038142 | Fas 2 | Avbruten | 46 | Randomiserad studie av VACdxr med eller utan ImmTher vid högriskform; litet underlag |
| NCT00003667 | Fas 2 | Avslutad | Ej angivet | Randomiserad studie av VACdxr med eller utan ImmTher |
| NCT00002643 | Fas 2 | Avslutad | 130 | Intensiv kemoterapi med tillväxtfaktorstöd vid metastaserande Ewing-tumör |
| NCT00002466 | Fas 2 | Avslutad | Ej angivet | Kombinationskemoterapi följd av kirurgi och strålbehandling vid PNET och Ewing sarkom |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | The New England Journal of Medicine | Tillägg av ifosfamid och etoposid till standardkemoterapi vid nydiagnostiserad Ewing sarkom/PNET |
| 23091096 | 2012 | RCT | Journal of Clinical Oncology | Intervallkomprimerad kemoterapi vid lokaliserad Ewing sarkom (Children's Oncology Group) |
| 36522207 | 2022 | RCT (fas 3) | The Lancet | EE2012: jämförelse av två kemoterapiregimer (europeisk och amerikansk standard) |
| 36669140 | 2023 | RCT (fas 3) | Journal of Clinical Oncology | Ganitumab tillagt till intervallkomprimerad kemoterapi vid metastaserande Ewing sarkom |
| 31952545 | 2020 | RCT-protokoll | Trials | Protokoll för EURO EWING 2012 |
| 37403815 | 2023 | Konsensusriktlinje | Cancer | Konsensusrekommendationer för handläggning av Ewing sarkom |
| 37651654 | 2023 | Långtidsuppföljning | Journal of Clinical Oncology | Långtidsresultat efter intervallkomprimerad kemoterapi (AEWS0031) |
| 1833556 | 1991 | Analys av publicerade studier | Journal of the National Cancer Institute | Doxorubicins dosintensitet och samband med svar och utfall vid osteosarkom och Ewing sarkom |
| 20152770 | 2010 | Översikt | The Lancet Oncology | Överlevnaden har ökat från cirka 10 % till cirka 75 % vid lokaliserad sjukdom; sämre vid metastaser |
| 26304893 | 2015 | Översikt | Journal of Clinical Oncology | Riskanpassad intensiv kemoterapi i kombination med kirurgi och/eller strålbehandling |
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 28126 | Doxorubicin Accord (indraget) | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 14321 | Doxorubicin Ebewe (indraget) | Injektionsvätska, lösning | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 11312 | Doxorubicin Teva (indraget) | Injektionsvätska, lösning | Ingen indikationstext tillgänglig |
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (antracyklin, topoisomeras II-hämmare) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Kunskapsgrafen anger neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, agranulocytos och anemi som kontraindikationsrelaterade tillstånd |
| Emetogenicitetsklassificering | Medel till hög (i kombination med cyklofosfamid och ifosfamid) |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (neutrofiler, trombocyter, hemoglobin), leverfunktion (bilirubin), hjärtfunktion (ekokardiografi/LVEF, ev. troponin och natriuretiska peptider) samt kumulativ dos |
| Hanteringsskydd | Ja. Hantering enligt föreskrifter för cytotoxiska läkemedel (skyddsutrustning, särskild beredning och avfallshantering). Se även produktresumén |
Säkerhetsaspekter
- Tillstånd som kunskapsgrafen kopplar till kontraindikation (inte hämtat från produktresumé): leversvikt och leversjukdom, hjärtsjukdom, hjärtsvikt, kardiomyopati, hjärtstillestånd och retledningsrubbning, trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, agranulocytos, anemi, hyperbilirubinemi (inkl. Gilberts syndrom), infektionssjukdomar (inkl. svampinfektioner), G6PD-brist.
- Läkemedelsinteraktioner (665 registrerade; ett urval):
- Allvarliga (Major): dolasetron, cisaprid, papaverin
- Måttliga (Moderate): bland annat aprepitant, ondansetron, granisetron, palonosetron, dexametason, klaritromycin, levofloxacin, famotidin, loperamid, rolapitant
- Kumulativ hjärttoxicitet kräver dostak och hjärtövervakning. Dexrazoxan används i vissa protokoll som hjärtskydd.
Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation, eftersom varningar och kontraindikationer från svenska produktresumén inte fanns tillgängliga.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Evidensen för doxorubicin som del av kombinationsregimer vid Ewing sarkom är stark (flera randomiserade fas 3-prövningar), men doxorubicins enskilda effekt kan inte avgränsas, och doxorubicin är redan etablerad standard i behandlingen. Alla tre svenska godkännanden är indragna och produktresuméns säkerhetsdata saknas.
För att gå vidare krävs:
- Hämta och granska produktresumé (varningar, kontraindikationer) från Läkemedelsverket (MPA)
- Bekräfta verkningsmekanism via DrugBank
- Klargöra hur doxorubicin kan tillhandahållas i Sverige, eftersom alla godkännanden är indragna (ny ansökan eller licensförskrivning)
- Fastställa hjärtövervakning och kumulativa dosgränser i behandlingsprotokollet
- Utvärdera doxorubicins specifika bidrag i regimerna (t.ex. via subgruppsanalyser)
Övriga förutsagda indikationer (kort översikt)
| Rang | Förutsagd indikation | Evidensnivå | Rekommendation | |------|------|------|------| | 2 | Välddifferentierat fetalt adenokarcinom i lungan | L5 | Avvakta | | 3 | Primärt pulmonellt lymfom | L4 | Avvakta | | 4 | Pulmonellt blastom (pleuropulmonellt blastom) | L3 | Forskningsfråga | | 5 | Kronisk myeloisk leukemi, BCR-ABL1-positiv | L3 | Avvakta | | 6 | Monocytleukemi | L4 | Avvakta | | 7 | Botryoid embryonal rabdomyosarkom i slidan | L4 | Avvakta | | 8 | Parameningeal embryonal rabdomyosarkom | L4 | Avvakta | | 9 | Rabdomyosarkom | L1 | Gå vidare med försiktighet | | 10 | Ganglioneuroblastom | L4 | Avvakta |
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.