Fludarabine
| Evidensnivå: L2 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Fludarabin: Från ospecificerad ursprunglig indikation till plasmacellsmyelom
Sammanfattning
Fludarabin är en purinanalog med cytostatisk effekt. De svenska godkännandena saknar angiven indikationstext i det underlag som sammanställts för denna rapport. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara aktivt mot plasmacellsmyelom, med 30 registrerade kliniska prövningar och 20 publikationer som rör denna riktning. Fludarabin ingår dock i dessa studier främst som del av konditionering inför transplantation eller som lymfocytnedbrytande förbehandling före CAR-T-terapi, inte som prövad huvudbehandling mot myelom.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Ej angiven i tillgängliga godkännandetexter |
| Förutsagd ny indikation | Plasmacellsmyelom |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,8 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 3 (alla indragna) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig. Baserat på känd information är fludarabin en purinnukleosidanalog som hämmar DNA-syntesen och är toxisk för lymfocyter. Mekanistiskt kan den därför vara tillämpbar på myelom, som är en B-cellsrelaterad sjukdom.
I praktiken används fludarabin vid myelom främst som lymfocytnedbrytande medel (tillsammans med cyklofosfamid) före BCMA-riktad CAR-T-terapi, samt i konditioneringsregimer med reducerad intensitet inför allogen stamcellstransplantation. Det är alltså inte etablerat som direkt myelomläkemedel. En prekliniskt studie (PMID 17976186) visar dock direkt antitumöraktivitet mot myelomceller, både in vitro och in vivo.
De stora fas 3-studierna med CAR-T (NCT06045806, NCT07764978) använder fludarabin bara som en del av förbehandlingen, så de kan inte isolera läkemedlets egen effekt.
Kliniska prövningar
Nedan visas de mest relevanta av de registrerade prövningarna.
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT01658319 | Fas 1 | Avslutad | 20 | Fludarabin plus metoxiamin (TRC102) vid recidiverande eller refraktära hematologiska maligniteter. Fludarabin utvärderas direkt, men myelomspecifika data är begränsade. |
| NCT03303950 | Fas 2 | Avbruten | 6 | Busulfan, fludarabin, donatorstamcellstransplantation och cyklofosfamid vid myelom eller myelofibros. För litet underlag för slutsatser. |
| NCT01008462 | Fas 2 | Avslutad | 16 | Sekventiell autolog och icke-myeloablativ allogen transplantation med fludarabinbaserad konditionering vid högrisklymfom, myelom eller KLL. |
| NCT00056966 | Fas 1/2 | Avslutad | 24 | Konditionering med CD45-antikroppar och alemtuzumab inklusive fludarabin vid allogen transplantation. |
| NCT00309842 | Fas 2 | Avslutad | 213 | Navelsträngsblodstransplantation med cyklofosfamid, fludarabin och helkroppsbestrålning vid hematologiska sjukdomar (blandad population). |
| NCT06045806 | Fas 3 | Aktiv, rekryterar ej | 79 | Ide-cel plus lenalidomid mot enbart lenalidomid vid nydiagnostiserat myelom. Fludarabin används endast som lymfocytnedbrytande förbehandling. |
| NCT07764978 | Fas 3 | Rekryterar | 750 | CAR-T (AZD0120) som konsolidering vid nydiagnostiserat myelom. Fludarabin ingår enbart i förbehandlingen. |
| NCT03093168 | Fas 1 | Okänd | 10 | BCMA-riktade T-celler vid myelom. Fludarabin används som lymfocytnedbrytande förbehandling. |
| NCT05577000 | Fas 1b | Aktiv, rekryterar ej | 5 | Anti-BCMA CAR-T vid recidiverande eller refraktärt myelom. Fludarabin endast som förbehandling. |
| NCT00909948 | Fas 1 | Avbruten | 7 | Icke-myeloablativ transplantation med fludarabinbaserad konditionering. Mycket begränsade data. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 38483213 | 2024 | Fas 1-studie | American Journal of Clinical Oncology | Bortezomib, fludarabin och melfalan med eller utan total märgbestrålning som konditionering vid högrisk- eller refraktärt myelom. |
| 17310135 | 2007 | Retrospektiv multicenteranalys | Bone Marrow Transplantation | Konditionering med fludarabin och treosulfan före allogen transplantation hos 34 myelompatienter, visade genomförbarhet. |
| 37701906 | 2023 | Fas 2-studie | Leukemia Research Reports | Delad busulfandos, fludarabin och cyklofosfamid efter transplantation hos 4 patienter med myelofibros och 2 med myelom. Icke-återfallsrelaterad dödlighet efter 1 år var 33,3 %. |
| 12869959 | 2003 | Fas 2-konditioneringsstudie | Biology of Blood and Marrow Transplantation | Lågdos helkroppsbestrålning, fludarabin och antitymocytglobulin vid icke-myeloablativ allogen transplantation. |
| 40972962 | 2025 | Verklig data | Transplantation and Cellular Therapy | Högre fludarabinexponering vid lymfocytnedbrytning hänger samman med toxicitet efter ide-cel vid recidiverande eller refraktärt myelom. |
| 39365257 | 2025 | Kohortstudie | Blood | Cilta-cel (CAR-T) i klinisk standardvård vid recidiverande eller refraktärt myelom. Fludarabin ingår i förbehandlingen. |
| 38659046 | 2024 | Kohortstudie | Journal of Hematology & Oncology | Femårsuppföljning av LEGEND-2 med CAR-T, med varaktiga svar. |
| 35333600 | 2022 | Kohortstudie | Journal of Clinical Oncology | Långtidsuppföljning av kombinerad BCMA- och CD19-CAR-T vid myelom. |
| 1415309 | 1992 | Översikt | American Journal of Medicine | Jämförelse mellan myelom och kronisk lymfatisk leukemi. |
| 31058154 | 2019 | Översikt | Frontiers in Medicine | [18F]-fludarabin som PET-spårämne vid hematologiska maligniteter. |
Därutöver finns en prekliniskt studie om fludarabins aktivitet mot myelom (PMID 17976186, 2007, European Journal of Haematology), där myelomcellinjen RPMI8226 hämmades effektivt både in vitro och in vivo.
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 64191 | Fludarabin Teva | Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ej angiven (indragen) |
| 24838 | Fludarabin Ebewe | Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ej angiven (indragen) |
| 49857 | Fludarabine Accord | Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ej angiven (indragen) |
Alla tre godkännanden är indragna, och inget giltigt godkännande finns för närvarande.
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (purinnukleosidanalog) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Litteraturen beskriver betydande myelosuppression (PMID 23787174). |
| Emetogenicitetsklassificering | Låg till medel (allmän klassificering, ej angiven i underlaget) |
| Övervakningspunkter | Blodstatus, lever- och njurfunktion samt neurologisk status. Höga doser har givit allvarlig neurotoxicitet (PMID 7525188). |
| Hanteringsskydd | Hantering enligt gällande föreskrifter för cytostatika. Se produktresumén. |
Behandling med fludarabinkombinationer har även kopplats till behandlingsrelaterat myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi (PMID 20962860).
Säkerhetsaspekter
Varnings- och kontraindikationsdata från produktresumén saknas i det sammanställda underlaget. Se produktresumén för säkerhetsinformation.
Läkemedelsinteraktioner: Totalt 369 interaktioner är registrerade. Bland de med angiven allvarlighetsgrad finns:
- Måttlig: metronidazol, rosuvastatin, simvastatin, tinidazol
- Lindrig: levofloxacin
Flera ytterligare interaktioner (bland annat amfotericin B, cimetidin, metformin, morfin, omeprazol) har okänd allvarlighetsgrad.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Evidensen för fludarabin vid myelom rör främst användning som konditionerings- och lymfocytnedbrytande komponent, inte som direkt antimyelombehandling. Ingen studie isolerar läkemedlets egen effekt.
- Alla svenska godkännanden är indragna och säkerhetsdata från produktresumén saknas.
För att gå vidare krävs:
- Hämta och granska produktresumén (varningar och kontraindikationer) från Läkemedelsverket.
- Kompletterande verkningsmekanismdata från DrugBank.
- Kontrollerade studier som jämför fludarabinbaserade regimer mot alternativ vid myelom och isolerar fludarabins bidrag.
- Klargöra vilken fludarabinprodukt som är tillgänglig i Sverige, eftersom samtliga godkännanden är indragna.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.