Ifosfamide
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
- Ifosfamide
- Ifosfamid: Från cancerbehandling med alkylerande cytostatika till bröstcancer hos kvinnor
Ifosfamid: Från cancerbehandling med alkylerande cytostatika till bröstcancer hos kvinnor
Sammanfattning
Ifosfamid (varumärket Holoxan) är ett alkylerande cytostatikum som används vid olika cancerformer. Licenserna i Sverige innehåller ingen indikationstext. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot bröstcancer hos kvinnor. Underlaget består av 6 kliniska prövningar (fas 1 och 2, inga avslutade randomiserade fas 3-studier) och 20 publikationer. Flera av publikationerna är fas 2-studier och översikter om ifosfamid vid avancerad bröstcancer.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Alkylerande cytostatika vid cancer (indikationstext saknas i de svenska licenserna) |
| Förutsagd ny indikation | Bröstcancer hos kvinnor (female breast carcinoma) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,9 % |
| Evidensnivå | L3 (fas 2-studier, kohortstudier och översikter; ingen avslutad randomiserad fas 2/3-studie vid bröstcancer) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 4 (alla indragna) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata i läkemedelsunderlaget. Det är dock väl känt att ifosfamid är ett prodrug. Det aktiveras i levern av CYP450-enzymer till isofosforamidsenap, som korsbinder DNA och leder till celldöd (apoptos) i celler som delar sig snabbt.
Denna mekanism gäller alla snabbväxande tumörer, inklusive bröstcancer. Läkemedlet är nära släkt med cyklofosfamid, som är en vanlig del av bröstcancerbehandling. Äldre studier visar att ifosfamid som enda läkemedel gav behandlingssvar hos cirka 7–30 % av förbehandlade patienter. Kombinationer med andra läkemedel som är aktiva vid bröstcancer gav ofta högre svarsfrekvens.
Ifosfamid är inte ett standardläkemedel vid bröstcancer, och inga fas 3-studier har identifierats. Förutsägelsen är därför mekanistiskt rimlig och delvis stödd av kliniska data, men den bör betraktas som en forskningsfråga snarare än en etablerad behandling.
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00026078 | Fas 2 | Okänd | 42 | Docetaxel plus ifosfamid som förstahandsbehandling vid metastaserad bröstcancer. Direkt relevant, resultat ej redovisade. |
| NCT00012311 | Fas 2 | Okänd | Ej angivet | Randomiserad jämförelse av högdoskemoterapi i flera cykler mot optimerad konventionell kemoterapi vid metastaserad bröstcancer. Ifosfamids roll är sannolik men inte bekräftad. |
| NCT00006032 | Fas 2 | Avbruten | Ej angivet | Intensivdos topotekan, ifosfamid/mesna och etoposid (TIME) med autolog stamcellsåterföring. Ifosfamids bidrag går inte att särskilja. |
| NCT00002854 | Fas 1 | Avslutad | 33 | Sekventiella högdoscykler med bland annat ifosfamid och stamcellsstöd vid avancerad cancer. Ger framför allt data om genomförbarhet och säkerhet. |
| NCT00003086 | Fas 1/2 | Avbruten | 12 | Samarium-153 som del av dubbel autolog benmärgstransplantation vid stadium IV. Ifosfamid är inte i fokus. |
| NCT00020722 | Fas 2 | Avbruten | 7 | Aktiverade T-celler efter stamcellstransplantation vid stadium IV. Ifosfamid är högst en bakgrundskomponent. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 8918497 | 1996 | Klinisk prövning (fas 2) | Journal of Clinical Oncology | Ifosfamid plus vinorelbin som förstahandsbehandling vid metastaserad bröstcancer; utvärdering av effekt och toxicitet. |
| 8445421 | 1993 | Klinisk prövning (fas 2) | Journal of Clinical Oncology | Ifosfamid plus mitoxantron som förstahandsbehandling vid metastaserad bröstcancer. |
| 11932893 | 2002 | Klinisk prövning (fas 2) | Cancer | Paklitaxel som 24-timmarsinfusion plus ifosfamid vid antracyklinresistent metastaserad bröstcancer. |
| 14586149 | 2003 | Översikt | Oncology | Ifosfamid som enda läkemedel gav svarsfrekvens på 7–30 % hos förbehandlade patienter. Mesna minskar urotoxiciteten, och kombinationer ser lovande ut. |
| 39306877 | 2024 | Kohortstudie | Current Problems in Cancer | Erfarenheter av ifosfamidbaserad kemoterapi vid metaplastisk bröstcancer, en ovanlig variant som svarar dåligt på antracyklin och taxan. |
| 9226029 | 1997 | Klinisk studie | Tumori | Ifosfamid plus etoposid hos förbehandlade patienter med avancerad bröstcancer; svar och toxicitet. |
| 2112056 | 1990 | Klinisk studie | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Ifosfamid/etoposid med mesna hos 44 patienter med avancerad, behandlingsresistent bröstcancer. |
| 2347057 | 1990 | Klinisk studie | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Ifosfamid i stället för cyklofosfamid i CMF-regimen hos 25 patienter med resistent bröstcancer. |
| 1390313 | 1992 | Översikt | Annals of Oncology | Historisk genomgång; cirka 20 % objektivt svar vid monoterapi, även i kombinationer. |
| 1720382 | 1991 | Översikt | Drugs | Allmän genomgång av ifosfamid/mesna: antitumöreffekt, farmakokinetik och klinisk effekt. |
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 11097-1 | Holoxan | Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext angiven (indraget) |
| 67829 | Holoxan | Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext angiven (indraget) |
| 67828 | Holoxan | Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext angiven (indraget) |
| 67827 | Holoxan | Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext angiven (indraget) |
Samtliga godkännanden innehas av Baxter Medical AB och är indragna.
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (alkylerande, oxazafosforin) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Leukopeni, trombocytopeni och anemi är kända risker. |
| Emetogenicitetsklassificering | Medel till hög, beroende på dos |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (vita blodkroppar, trombocyter, hemoglobin), njurfunktion och elektrolyter (särskilt kalium), leverfunktion och bilirubin, urinstatus (blod i urinen) och neurologisk status |
| Hanteringsskydd | Ja. Hantering enligt gällande föreskrifter för cytostatika. Mesna ges samtidigt som skydd mot blåsskador (hemorragisk cystit). |
Se produktresumén för fullständiga varningar och försiktighetsåtgärder.
Säkerhetsaspekter
- Sjukdomstillstånd där läkemedlet kan vara olämpligt (från kunskapsgrafen, inte från produktresumén): njursjukdom, leversjukdom, gallblåsesjukdom, trombocytopeni, leukopeni, anemi (inklusive makrocytär anemi), kaliumbrist, hyperbilirubinemi (inklusive ärftlig form och Gilberts syndrom), renal tubulär acidos, Fanconis syndrom samt pyouretär (var i urinledaren).
- Läkemedelsinteraktioner: 471 interaktioner är registrerade. De som visas här är främst av måttlig grad:
- Amfotericin B (inklusive lipidkomplex)
- Bupropion
- Aprepitant
- Morfin
- Aminoglykosider (kanamycin, neomycin)
- Sulfonureider och glinider (glimepirid, glipizid, glibenklamid, klorpropamid, tolazamid, acetohexamid, nateglinid, repaglinid)
- Metoklopramid
- Skopolamin
- Kannabinoider (dronabinol, nabilon)
- Levofloxacin (lindrig)
- Särskilda risker som framkommer i evidensen: njurtoxicitet, neurotoxicitet, hemorragisk cystit (mesna-skydd krävs) och sekundärt myelodysplastiskt syndrom eller leukemi efter ifosfamidinnehållande behandling.
Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Mekanismen är rimlig och det finns flera fas 2-studier och översikter som visar effekt vid avancerad bröstcancer. Läkemedlet är dock inte standardbehandling, inga fas 3-studier finns, och de kliniska prövningarna är gamla, små eller avbrutna, med okända resultat.
- Alla svenska godkännanden är indragna, och läkemedlet har betydande risker (benmärgspåverkan, njur- och nervtoxicitet, sekundär leukemi).
- Förutsägelsen bör därför hanteras som en forskningsfråga.
För att gå vidare krävs:
- Resultat från NCT00026078 och NCT00012311, eller en ny randomiserad studie som jämför ifosfamidkombinationer med dagens standardbehandling.
- Systematisk genomgång av tidigare fas 2-data, särskilt hos förbehandlade patienter och vid undertyper som metaplastisk bröstcancer.
- Produktresumé med fullständiga varningar, kontraindikationer och dosering, samt klarhet i hur läkemedlet kan tillhandahållas i Sverige nu när godkännandena är indragna.
- Bedömning av nytta och risk, särskilt njurfunktion, benmärgsreserv och risken för sekundär malignitet.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.