Leflunomide
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 2 st |
Innehållsförteckning
- Leflunomide
- Leflunomid: Från psoriasisartrit och reumatoid artrit till brakydaktyli-syndaktyli-syndrom
Leflunomid: Från psoriasisartrit och reumatoid artrit till brakydaktyli-syndaktyli-syndrom
Sammanfattning
Leflunomid är ett immunmodulerande läkemedel som ursprungligen används vid reumatoid artrit och psoriasisartrit. TxGNN-modellen förutsäger att det kan vara effektivt mot brakydaktyli-syndaktyli-syndrom, men det finns inga kliniska prövningar och ingen publicerad litteratur som stöder detta. Förutsägelsen är enbart beräkningsbaserad och bör ses som en hypotes.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Reumatoid artrit och psoriasisartrit (enligt TxGNN-kunskapsgrafen; indikationstext saknas i de svenska godkännandena) |
| Förutsagd ny indikation | Brakydaktyli-syndaktyli-syndrom |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,93 % |
| Evidensnivå | L5 (endast modellförutsägelse) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 2 (båda indragna) |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de data som sammanställts för denna rapport. Baserat på allmänt känd information hämmar leflunomid enzymet dihydroorotatdehydrogenas (DHODH), vilket minskar tillgången på pyrimidiner och dämpar delning av aktiverade immunceller. Detta är grunden för effekten vid reumatoid artrit och psoriasisartrit.
Ett möjligt, men obekräftat, samband är att DHODH är inblandat i utvecklingsbiologi. Mutationer i DHODH-genen orsakar Millers syndrom, en missbildning med påverkan på lemmar och ansikte. Därför kan hämning av pyrimidinsyntesen teoretiskt påverka signalvägar för lemutveckling.
Sambandet är dock svagt. Brakydaktyli-syndaktyli-syndrom är en medfödd utvecklingsstörning, och det är osannolikt att ett immunmodulerande läkemedel som ges efter födseln kan påverka den. Leflunomid är dessutom fosterskadande (teratogent), vilket är ett allvarligt problem vid alla tillstånd som rör fosterutveckling. Förutsägelsen bör därför behandlas som en hypotes och inte som ett fynd.
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 54935 | Leflunomid Bluefish | Filmdragerad tablett | Ingen indikationstext tillgänglig (indraget) |
| 54934 | Leflunomid Bluefish | Filmdragerad tablett | Ingen indikationstext tillgänglig (indraget) |
Båda godkännandena tillhör Bluefish Pharmaceuticals AB och är indragna. Det finns inga giltiga godkännanden i Sverige i de data som sammanställts.
Säkerhetsaspekter
- Möjliga kontraindikationer enligt kunskapsgrafen (inte hämtade från produktresumétext): leversvikt och leversjukdom, njursjukdom, gallblåsesjukdom, kronisk hepatit B och C, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytos, pancytopeni, anemi, perifer neuropati, interstitiell lungsjukdom, pneumocystos, aspergillos samt flera medfödda former av neutropeni.
- Läkemedelsinteraktioner: totalt 677 interaktioner är registrerade. Exempel på interaktioner av allvarlig grad (Major):
- Kortikosteroider: hydrokortison, dexametason, betametason, triamcinolon, budesonid
- Acetylsalicylsyra
- Klaritromycin och minocyklin
- Pioglitazon och acarbos
- Bupropion
- Naltrexon
- Oxandrolon och oxymetolon
- Kenodeoxikolsyra
Måttliga interaktioner (Moderate) finns bland annat med metronidazol, klorpropamid och acetohexamid. Zinksulfat och zinkacetat är av lindrig grad (Minor).
- Fosterskadande effekt: leflunomid är teratogent och har en lång halveringstid via den aktiva metaboliten teriflunomid. Detta är särskilt viktigt i alla sammanhang som rör utvecklingsrubbningar.
Se i övrigt produktresumén för fullständig säkerhetsinformation, eftersom varningar och kontraindikationer från de svenska godkännandena inte finns tillgängliga.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Förutsägelsen bygger enbart på en modellpoäng utan stödjande kliniska prövningar eller litteratur (evidensnivå L5). Den biologiska rimligheten är låg för en medfödd missbildning, och läkemedlets fosterskadande egenskaper utgör ett stort säkerhetsproblem.
För att gå vidare krävs:
- Verkningsmekanismdata för leflunomid och en genomgång av hur DHODH-hämning kan kopplas till brakydaktyli-syndaktyli-syndrom.
- Prekliniska studier (cellmodeller eller djurmodeller) som visar en effekt på det aktuella sjukdomstillståndet.
- Produktresumé med varningar och kontraindikationer från Läkemedelsverket.
- En bedömning av risk och nytta med hänsyn till teratogenicitet och långvarig kvarvaro i kroppen.
- Klargörande av om ett läkemedel som ges efter födseln över huvud taget kan påverka detta tillstånd.
Anmärkning om det andra förutsagda tillståndet: Även det näst högst rankade förslaget, kolobomatös mikroftalmi-rhizomel dysplasi-syndrom (poäng 99,93 %), saknar kliniska prövningar och litteratur (L5, Avvakta). Samma invändningar gäller där.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.