Melphalan
| Evidensnivå: L2 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Melfalan: Från äggstockscancer till könskörtelns groddcellstumör
Sammanfattning
Melfalan är ett alkylerande cytostatikum som i den data som sammanställts för denna rapport är kopplat till äggstockscancer och närliggande äggstockstumörer. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot groddcellstumör i könskörtel (gonadal germ cell tumor), med 7 kliniska prövningar och 1 publikation som för närvarande stöder denna riktning. Prövningarna rör främst högdoskemoterapi med stamcellsstöd, där melfalan ingår i kombinationsregimer, och litteraturstödet är mycket svagt.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Äggstockscancer (godkänd indikationstext saknas i de svenska godkännandena; indikationen kommer från TxGNN:s kunskapsgraf) |
| Förutsagd ny indikation | Groddcellstumör i könskörtel (gonadal germ cell tumor) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,8 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 3 (alla indragna) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Om evidensnivån: L2 motsvarar en avslutad fas 2-prövning (NCT00936936, 64 deltagare). Prövningen är dock en enarmad kombinationsregim utan randomisering, så L2 bör ses som en övre gräns för evidensen.
Varför är denna förutsägelse rimlig?
Melfalan är ett DNA-alkylerande medel som bildar tvärbindningar mellan DNA-strängarna och hindrar celldelning. För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig från läkemedelsdatabasen. Baserat på känd information är melfalan ett alkylerande cytostatikum, dess effekt vid äggstockscancer ligger till grund för den ursprungliga kopplingen, och mekanistiskt kan det vara tillämpligt på groddcellstumörer.
Groddcellstumörer är generellt känsliga för DNA-skadande cytostatika. Det motiverar högdosregimer med melfalan och autolog stamcellsräddning vid recidiverande sjukdom eller dålig prognos. Läkemedlets ursprungliga indikationer i kunskapsgrafen omfattar även maligna groddcellstumörer i äggstock, vilket förklarar den höga modellpoängen.
Poängen är ett modellresultat och inget kliniskt bevis. Melfalans egen andel av effekten går inte att skilja ut i de kombinationsregimer som prövats.
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00936936 | Fas 2 | Avslutad | 64 | Två cykler högdoskemoterapi (gemcitabin, docetaxel, melfalan, karboplatin, därefter ifosfamid, karboplatin, etoposid) vid recidiverande groddcellstumörer med dålig prognos. Melfalans enskilda bidrag är oklart. |
| NCT00003425 | Fas 1/2 | Avslutad | 25 | Stegvis ökande melfalandos med autologt stamcellsstöd och amifostin som cellskydd hos cancerpatienter. |
| NCT00060255 | Fas 2 | Avslutad | 451 | Åtta högdosregimer med eller utan strålbehandling före autolog transplantation vid hematologisk cancer och utvalda solida tumörer. Groddcellstumörer är en av många diagnoser. |
| NCT00638898 | Fas 1 | Avslutad | 25 | Pilotstudie med busulfan, melfalan och topotekan före autolog stamcellstransplantation vid avancerade eller återkommande tumörer. Kombinationsregim. |
| NCT00536601 | Ej tillämpligt | Avslutad | 174 | Olika högdosregimer med eller utan helkroppsbestrålning före autolog transplantation. Blandad population, svagt indikationsspecifikt stöd. |
| NCT00003926 | Fas 1 | Avbruten | 13 | Amifostin som skydd vid autolog stamcellstransplantation hos barn med solida tumörer. Fokus på biverkningsdämpning, inte effekt. |
| NCT00002750 | Fas 1 | Avslutad | 6 | Intratekal melfalan vid återkommande neoplastisk meningit. Annat kliniskt sammanhang och mycket litet underlag. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 14151951 | 1964 | Övrigt | Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum | Äldre studie om hormonella och alkylerande läkemedels påverkan på hypofysens follikelstimulerande funktion. Sammanfattning saknas och studien är inte direkt relevant för effekt vid groddcellstumör. |
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 11674 | Alkeran | Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning | Uppgift saknas (indragen) |
| 57727 | Melphalan Macure | Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning | Uppgift saknas (indragen) |
| 7492 | Alkeran | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas (indragen) |
Alla tre godkännanden är indragna, och inget giltigt melfalanpreparat finns därmed registrerat i den sammanställda datan.
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (alkylerande medel) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Kunskapsgrafen kopplar melfalan till kontraindikationer som trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytos och anemi. |
| Emetogenicitetsklassificering | Se produktresumén. Data saknas i den sammanställda datan. |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (hemoglobin, leukocyter, neutrofila, trombocyter), lever- och njurfunktion samt lungstatus |
| Hanteringsskydd | Se produktresumén för varningar och försiktighetsåtgärder. Cytostatika ska hanteras enligt gällande föreskrifter för cytotoxiska läkemedel. |
Säkerhetsaspekter
Uppgifter från produktresumén om varningar och kontraindikationer saknas i den sammanställda datan. Följande kommer från TxGNN:s kunskapsgraf och är inte hämtat från produkttext.
- Sjukdomar kopplade till kontraindikation i kunskapsgrafen: njursjukdom, trombocytopeni, anemi (inklusive makrocytär och hemolytisk), leukopeni, neutropeni och agranulocytos (inklusive kongenitala former), interstitiell lungsjukdom, lungfibros, läkemedelsorsakad leverskada och vaskulit.
- Läkemedelsinteraktioner: totalt 234 interaktioner identifierade. De viktigaste av måttlig grad gäller amfotericin B (inklusive lipidkomplex, kolesterylsulfat och liposomal form). Mindre interaktioner finns med cimetidin, levofloxacin samt zinksulfat och zinkglukonat. Flera ytterligare interaktioner (bland andra lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, metformin, vankomycin, prednison och simvastatin) har okänd allvarlighetsgrad.
Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Den höga modellpoängen och den mekanistiska rimligheten stöds av en avslutad fas 2-prövning vid recidiverande groddcellstumörer, men melfalan ingår där i en kombinationsregim och litteraturstödet är praktiskt taget obefintligt.
- Inga giltiga svenska godkännanden finns kvar, och säkerhetsunderlaget från produktresumén saknas, vilket gör en bedömning av nytta och risk ofullständig.
För att gå vidare krävs:
- Hämta och granska produktresumén för varningar och kontraindikationer från Läkemedelsverket.
- Hämta uppgifter om verkningsmekanism från DrugBank.
- Analysera resultaten från NCT00936936 för att bedöma melfalans enskilda bidrag och effekt (svarsfrekvens, överlevnad) samt toxicitet.
- Söka efter eller genomföra jämförande studier och ta hänsyn till att etablerade standardbehandlingar vid groddcellstumörer finns.
- Utreda vilka melfalanberedningar som i dag går att tillgå i Sverige, eftersom alla godkännanden är indragna.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.