Mercaptopurine
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Merkaptopurin: Från akut lymfatisk leukemi till myeloisk leukemi
Sammanfattning
Merkaptopurin (Puri-nethol) är en purinantimetabolit som ursprungligen används för att behandla akut lymfatisk leukemi, och som också ingår i underhållsbehandling vid akut promyelocytleukemi. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot myeloisk leukemi, med 15 kliniska prövningar och 20 publikationer i de data som sammanställts för denna rapport. I nästan alla prövningar ingår merkaptopurin som en del av en kombinationsbehandling, så dess egen effekt går inte att urskilja.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Akut lymfatisk leukemi (godkännandetexterna i det svenska registret saknar indikationstext; uppgiften kommer från läkemedlets kända indikationer i kunskapsgrafen) |
| Förutsagd ny indikation | Myeloisk leukemi |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,9 % |
| Evidensnivå | L2 (enligt datasammanställningen; flera fas 3-prövningar finns, men merkaptopurinets enskilda bidrag går inte att fastställa) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast avregistrerade godkännanden |
| Antal godkännanden | 4 (samtliga avregistrerade) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de data som sammanställts. Utifrån litteraturen är merkaptopurin en purinantimetabolit. Dess tioguaninnukleotid-metaboliter byggs in i DNA och RNA och hämmar nybildningen av puriner, vilket är cytotoxiskt för snabbt delande leukemiceller.
Akut lymfatisk och myeloisk leukemi är båda maligna sjukdomar i blodbildande celler som delar sig snabbt. Därför är det mekanistiskt rimligt att ett läkemedel som skadar DNA i delande celler även kan påverka myeloiska blaster. Mest stöd finns för användning som del av kombinationsregimer: oral underhållsbehandling med merkaptopurin och metotrexat vid AML (PMID 26425037) samt ALL-lik konsolidering vid AML hos barn (PMID 38828002).
Det är viktigt att understryka att myeloisk leukemi inte är en etablerad standardindikation för merkaptopurin. Merkaptopurinets isolerade bidrag kan inte bestämmas utifrån de fas 3-prövningar som finns.
Kliniska prövningar
Tabellen visar de tio mest relevanta av prövningarna för myeloisk leukemi.
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT02521493 | Fas 3 | Aktiv, rekryterar ej | 280 | Riskstratifierad behandling av AML hos barn med Downs syndrom; merkaptopurinets roll framgår inte |
| NCT06199557 | Fas 1/2 | Rekryterar | 48 | Hydroxiurea + valproat eller 6-merkaptopurin + valproat hos patienter med AML eller högrisk-MDS som inte tål standardbehandling |
| NCT05506332 | Fas 1 | Rekryterar | 10 | Venetoklax + 6-merkaptopurin vid recidiverande/refraktär AML |
| NCT00492856 | Fas 3 | Avslutad | 105 | Randomiserad underhållsbehandling mot observation vid akut promyelocytleukemi (S0521); merkaptopurinets roll ej bekräftad |
| NCT02688140 | Fas 3 | Avslutad | 133 | Arseniktrioxid + ATRA + idarubicin mot AIDA vid högrisk-APL; fokus på induktion |
| NCT00136084 | Fas 3 | Avslutad | 238 | Två multiläkemedelsregimer med olika cytarabindoser vid AML/MDS; merkaptopurinets bidrag oklart |
| NCT00003934 | Fas 3 | Avslutad | 420 | APL: underhåll med intermittent tretinoin med eller utan merkaptopurin och metotrexat, samt arseniktrioxid vid konsolidering |
| NCT00002701 | Fas 3 | Okänd | 750 | ATRA + idarubicin och intensiv konsolidering vid APL; merkaptopurin troligen endast i underhåll |
| NCT00482833 | Fas 3 | Avslutad | 276 | Arseniktrioxid + ATRA mot AIDA vid APL utan hög risk |
| NCT00866918 | Fas 3 | Avslutad | 106 | Riskanpassad behandling av APL hos barn med arseniktrioxid vid konsolidering |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 26425037 | 2015 | Kohortstudie | Journal of Korean Medical Science | Oral underhållsbehandling med 6-merkaptopurin och metotrexat hos AML-patienter som inte kan genomgå transplantation |
| 38828002 | 2024 | Kohortstudie | Therapeutic Advances in Hematology | Intensiv kemoterapi med dubbel induktion och ALL-lik konsolidering vid AML hos barn i Kina |
| 27275453 | 2016 | Pilotstudie | South Asian Journal of Cancer | Metronomisk behandling med oralt 6-merkaptopurin vid AML hos äldre |
| 32459546 | 2020 | Retrospektiv studie | Pediatric Hematology and Oncology | Resultat efter sekventiell behandling med cytarabin och 6-merkaptopurin vid juvenil myelomonocytär leukemi |
| 3513537 | 1986 | Klinisk studie | American Journal of Clinical Oncology | Hydroxiurea och 6-merkaptopurin vid kronisk granulocytär leukemi |
| 33183436 | 2021 | Översikt | Journal of Nanoscience and Nanotechnology | Nanoformuleringar av 6-merkaptopurin vid leukemi |
| 12057059 | 2000 | Översikt | Current Treatment Options in Oncology | Behandling av akut promyelocytleukemi |
| 2676034 | 1989 | Översikt | Blood Reviews | Purinmetabolism som mål för leukemibehandling |
| 34442422 | 2021 | Översikt | Journal of Personalized Medicine | NUDT15-polymorfismer och tiopurinbehandling, inklusive risk för benmärgssuppression |
| 28152123 | 2017 | Observationsstudie | JAMA Oncology | Behandling av autoimmuna sjukdomar och samband med MDS/AML; en säkerhetssignal snarare än effektbevis |
Marknadsinformation Sverige
Alla fyra godkännanden är avregistrerade. Indikationstext saknas i registret.
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 5518 | Puri-nethol | Tablett | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 65830 | Mercaptopurine Accord | Tablett | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 61447 | Mercaptopurine Silver | Tablett | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 55791 | Purimmun | Tablett | Ingen indikationstext tillgänglig |
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (purinantimetabolit) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Litteraturen beskriver benmärgssuppression och neutropeni som vanliga biverkningar, särskilt vid TPMT- eller NUDT15-varianter |
| Emetogenicitetsklassificering | Se produktresumén |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (neutrofiler, trombocyter, hemoglobin), leverfunktion (hepatotoxicitet kopplad till 6-MMP-metaboliter), njurfunktion; TPMT/NUDT15-genotypning är relevant för dosering |
| Hanteringsskydd | Se produktresumén för varningar och försiktighetsåtgärder |
Säkerhetsaspekter
Uppgifter från produktresumén om varningar och kontraindikationer saknas i de data som sammanställts. Följande information finns tillgänglig:
- Sjukdomar där läkemedlet enligt kunskapsgrafen är kontraindicerat eller kräver försiktighet (kommer från kunskapsgrafen, inte från produkttext): njursjukdom, leversjukdom, pankreatit, gallblåsesjukdom, trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, agranulocytos, anemi, hyperbilirubinemi (inklusive Gilberts syndrom), kolestas samt hepatospleniskt T-cellslymfom.
- Läkemedelsinteraktioner: totalt 296 interaktioner är registrerade. Måttlig allvarlighetsgrad har mesalazin, balsalazid, olsalazin, sulfasalazin och naltrexon. Levofloxacin är klassat som lindrigt. Ytterligare interaktioner med okänd allvarlighetsgrad finns, bland annat med pantoprazol, omeprazol, prednison, hydrokortison, metformin och vankomycin.
- Farmakogenetik: TPMT- och NUDT15-varianter påverkar risken för benmärgssuppression och bör beaktas (PMID 29050696, 31682552).
Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Förutsägelsepoängen är mycket hög och flera fas 3-prövningar finns inom myeloisk leukemi och akut promyelocytleukemi, men merkaptopurinet ingår nästan alltid i en kombinationsregim, så dess egen effekt går inte att skilja ut. Dessutom är samtliga svenska godkännanden avregistrerade.
För att gå vidare krävs:
- Hämta produktresumé med varningar och kontraindikationer från Läkemedelsverket (saknas i nuläget).
- Hämta verkningsmekanismdata från DrugBank.
- Granska prövningarna för att klargöra merkaptopurinets roll i varje regim, särskilt NCT06199557 och NCT05506332, där merkaptopurin är en uttalad del av prövningsbehandlingen.
- Klargöra varför de svenska godkännandena är avregistrerade och om tillgång till läkemedlet finns på annat sätt, till exempel via licens.
- Ta hänsyn till TPMT/NUDT15-testning och noggrann blodövervakning i en eventuell fortsatt utvärdering.
Anmärkning: Akut lymfatisk leukemi (rang 10) och prekursor-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (rang 9) är läkemedlets etablerade användningsområden och därmed bekräftelse snarare än återanvändning.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.