Methotrexate
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Metotrexat: Från akut lymfatisk leukemi till pulmonellt blastom
Sammanfattning
Metotrexat är ett antimetabolit (folatantagonist) som ursprungligen används vid bland annat akut lymfatisk leukemi, non-Hodgkin-lymfom, reumatoid artrit och psoriasis. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot pulmonellt blastom (poäng 99,4 %), men för just denna indikation finns inga kliniska prövningar och ingen litteratur i de data som sammanställts för rapporten. Bland de tio högst rankade förutsägelserna har Hodgkins lymfom (L3) och rhabdomyosarkom (L2) den starkaste evidensen. De redovisas därför som kompletterande kandidater.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Akut lymfatisk leukemi, reumatoid artrit, psoriasis, non-Hodgkin-lymfom m.fl. (hämtat från kunskapsgrafen; godkännandetexterna i svenska register är tomma) |
| Förutsagd ny indikation | Pulmonellt blastom (högst rankad) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,4 % |
| Evidensnivå | L5 (endast modellförutsägelse) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 20 (0 giltiga, 20 indragna) |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de sammanställda data. Metotrexat är dock välkänt som en folatantagonist som hämmar dihydrofolatreduktas (DHFR). Det minskar syntesen av nukleotider och bromsar därmed celldelning i snabbt växande vävnader.
Läkemedlets etablerade användning vid lymfom och leukemi visar att det har effekt på snabbt prolifererande maligna celler. Det gör en effekt vid en tumör i bröstkorgen mekanistiskt tänkbar. Pulmonellt blastom är en sällsynt lungmalignitet, men det finns inga data som direkt stöder metotrexat vid just denna sjukdom. Förutsägelsen bygger enbart på modellen.
Observera att flera av de andra förutsagda indikationerna har bättre stöd: primärt pulmonellt lymfom, Hodgkins lymfom och rhabdomyosarkom. De behandlas under "Slutsats och nästa steg".
Kliniska prövningar
Inga relaterade kliniska prövningar registrerade för närvarande för pulmonellt blastom.
För jämförelse finns prövningar för andra förutsagda indikationer, bland annat Hodgkins lymfom (44 prövningar hittades, varav 10 visas nedan). Metotrexat är där oftast en del av en kombinationsbehandling eller används som profylax mot graft-versus-host-sjukdom, så dess egen effekt går inte att urskilja.
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT03206671 | Fas 3 | Aktiv, rekryterar ej | 650 | Protokoll för mogna aggressiva B-cellslymfom hos barn; utvärderar rituximab. Indirekt för Hodgkin. |
| NCT00002471 | Fas 2 | Avslutad | Ej angivet | Intensiv kortvarig kombinationskemoterapi vid lymfom och B-ALL. |
| NCT00928018 | Fas 3 | Avslutad | 139 | Profylax mot graft-versus-host-sjukdom (takrolimus/sirolimus/metotrexat) vid lymfom. Metotrexat används inte som antilymfombehandling. |
| NCT00012051 | Fas 3 | Avslutad | 340 | Rituximab vid recidiverande B-cellslymfom. Inte specifikt för metotrexat. |
| NCT00045539 | Fas 2 | Avslutad | Ej angivet | Metotrexat plus tiotepa vid nydiagnostiserat primärt CNS-lymfom. |
| NCT00290498 | Fas 2 | Avslutad | 67 | Rituximab-HCVAD alternerande med rituximab-metotrexat-cytarabin jämfört med R-CHOP vid aggressiva B-cellslymfom. |
| NCT00005977 | Fas 3 | Avslutad | 83 | Dosintensifiering av metotrexat vid avancerat småcelligt icke-klyvt non-Hodgkin-lymfom och B-cells-ALL. |
| NCT00068250 | Fas 1/2 | Avslutad | 60 | Metotrexat, rituximab och temozolomid vid primärt CNS-lymfom. |
| NCT01399372 | Fas 2 | Avslutad | 91 | R-MPV-A (rituximab, metotrexat, prokarbazin, vinkristin, cytarabin) med eller utan lågdos helhjärnsstrålning vid primärt CNS-lymfom. |
| NCT00574496 | Fas 2 | Avslutad | 25 | Allogen stamcellstransplantation vid högrisk- eller recidiverande Hodgkins lymfom. |
Litteraturbevis
För pulmonellt blastom finns ingen relaterad litteratur tillgänglig för närvarande.
Nedan visas litteratur för de två indikationer som har starkast stöd i data: Hodgkins lymfom och rhabdomyosarkom.
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 9329466 | 1997 | Fas 2-studie | Journal of Pediatric Hematology/Oncology | Högdos metotrexat hos tidigare obehandlade barn och ungdomar med högrisk-rhabdomyosarkom. |
| 14635074 | 2003 | Klinisk studie | Cancer | VBM (vinblastin, bleomycin, metotrexat) plus strålning vid tidigt Hodgkins lymfom; erfarenheter från Gruppo Italiano Studio Linfomi. |
| 21592816 | 2012 | Översikt | Critical Reviews in Oncology/Hematology | VBM plus strålning gav 94–100 % komplett remission och 75–95 % progressionsfri överlevnad efter 5 år vid tidigt Hodgkins lymfom. Betydande lungtoxicitet sågs i de första studierna. |
| 36614297 | 2023 | Retrospektiv kohort | Int J Mol Sci | Platinabaserade regimer (BOMP-EPI, innehåller metotrexat) vid vuxna med återfall eller metastaserad rhabdomyosarkom. |
| 3475644 | 1987 | Klinisk studie | Oncology | Doxorubicin plus metotrexat veckovis hos 55 patienter med sarkom; objektiva svar sågs. |
| 22156656 | 2011 | Pilotstudie | Oncotarget | Metronomisk fyrdrogsregim hos barn; explorativt stöd. |
| 15529318 | 2005 | Kohort | Head & Neck | Behandlingsstrategier vid parameningealt rhabdomyosarkom. |
| 7653488 | 1995 | Retrospektiv studie | American Journal of Medicine | Samband mellan metotrexat vid reumatoid artrit och hematologiska maligniteter (säkerhetssignal). |
| 35848760 | 2022 | Kohort | American Journal of Surgical Pathology | Metotrexatassocierat Hodgkins lymfom och Hodgkin-liknande lesioner (säkerhetssignal). |
| 10559573 | 1999 | Översikt | Dermatology | Lågdos metotrexat är ofta användbart vid resistent mycosis fungoides. |
Marknadsinformation Sverige
Alla 20 godkännanden är indragna och inget är giltigt. Godkännandetexterna för indikation saknas i registret. De fem första visas nedan.
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 60569 | Methotrexate Accord | Injektionsvätska, lösning i förfylld injektor | Ej angiven |
| 54392 | Injexate | Injektionsvätska, lösning i förfylld injektor | Ej angiven |
| 54387 | Injexate | Injektionsvätska, lösning i förfylld injektor | Ej angiven |
| 42850 | Ebetrex | Tablett | Ej angiven |
| 51172 | Injexate | Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta | Ej angiven |
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (antimetabolit, folatantagonist) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Kunskapsgrafen kopplar metotrexat till kontraindikationer vid leukopeni, trombocytopeni och anemi, vilket pekar på benmärgspåverkan. |
| Emetogenicitetsklassificering | Se produktresumén för varningar och försiktighetsåtgärder |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (vita blodkroppar, trombocyter, hemoglobin), lever- och njurfunktion, lungstatus |
| Hanteringsskydd | Hantering enligt gällande föreskrifter för cytotoxiska läkemedel bör tillämpas |
Säkerhetsaspekter
Kontraindicerade tillstånd enligt kunskapsgrafen (inte hämtade från produkttext): leversvikt och leversjukdom, njursjukdom, trombocytopeni, leukopeni, anemi inklusive makrocytär anemi, interstitiell lungsjukdom, lungfibros, magsår och ulcus pepticum, ulcerös kolit och inflammatorisk tarmsjukdom, stomatit, sjukdom i gallblåsan, missbruk/beroende, pyouretär samt sjukdom i immunsystemet.
Läkemedelsinteraktioner: totalt 784 interaktioner identifierades. Exempel på de som klassas som allvarliga (Major):
- Rabeprazol
- Amoxicillin
- Acetylsalicylsyra
Exempel på måttliga interaktioner: acarbos, doxycyklin, hydrokortison, pioglitazon, amfotericin B, bupropion, mesalazin, triamcinolon, dexametason, betametason, tetracyklin, budesonid, klaritromycin.
Säkerhetsdata från produktresumén saknas i de sammanställda data. Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Förutsägelsen för pulmonellt blastom stöds enbart av modellen (L5), utan kliniska prövningar eller litteratur. Dessutom är samtliga svenska godkännanden indragna.
- Flera andra förutsagda indikationer har bättre stöd. Hodgkins lymfom (L3) och rhabdomyosarkom (L2) kan prioriteras som forskningsfrågor. Primärt pulmonellt lymfom (L4) har plausibel biologi men saknar direkta studier.
För att gå vidare krävs:
- Hämta verkningsmekanism från DrugBank samt varningar och kontraindikationer från produktresumén (båda saknas).
- Kartlägga om det finns publicerade fallrapporter eller prekliniska data för pulmonellt blastom.
- För Hodgkins lymfom och rhabdomyosarkom: undersöka om metotrexat har ett eget bidrag till effekten, separat från kombinationsregimer, och väga detta mot säkerhetssignalen med metotrexatassocierade lymfoproliferativa sjukdomar.
- Klargöra läkemedlets regulatoriska status, eftersom alla svenska godkännanden är indragna, samt vilka beredningsformer som skulle behövas.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.