Paclitaxel
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Paklitaxel: Från äggstockscancer till bröstcancer (kvinnlig bröstcancer)
Sammanfattning
Paklitaxel är ett cytostatikum av taxantyp som ursprungligen användes vid äggstockscancer (samt ett antal besläktade äggstockstumörer). TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot kvinnlig bröstcancer, med 40 kliniska prövningar och 20 publikationer som för närvarande stöder denna riktning. Paklitaxel är dock redan ett etablerat läkemedel vid bröstcancer, så detta är i praktiken ingen ny användning utan en bekräftelse av känd standardbehandling.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Äggstockscancer (enligt kunskapsgrafen; godkännandetexter saknas i de svenska uppgifterna) |
| Förutsagd ny indikation | Kvinnlig bröstcancer (female breast carcinoma) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,995 % |
| Evidensnivå | L1 (flera avslutade fas 3-prövningar, bland annat NCT00667251, NCT01822314, NCT00006459, NCT00553358, NCT00075270 och NCT00513292) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 7 (alla indragna) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i det underlag som sammanställts för rapporten. Baserat på känd information är paklitaxel en taxan som stabiliserar mikrotubuli och hindrar nedbrytningen av mitosspindeln. Det leder till att cellcykeln stannar i G2/M-fasen och att snabbt delande tumörceller dör via apoptos.
Sambandet mellan äggstockscancer och bröstcancer är tydligt: båda är solida tumörer där taxaner ingår i väletablerad kemoterapi. Översiktsartiklar i underlaget beskriver paklitaxel och docetaxel som evidensbaserade delar av behandlingen vid avancerad bröst-, lung- och äggstockscancer.
Mekanismen är dessutom oberoende av hormonreceptorstatus, vilket förklarar att läkemedlet används även vid östrogenreceptornegativ och hormonresistent sjukdom. Eftersom bröstcancer redan är en etablerad paklitaxelindikation bör förutsägelsen ses som en validering av modellen snarare än som en ny upptäckt.
Kliniska prövningar
Underlaget innehåller 40 prövningar för denna indikation. Nedan visas de 10 mest relevanta (fas 3 samt direkt relevanta fas 2-prövningar).
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00667251 | Fas 3 | Avslutad | 652 | Taxanbaserad kemoterapi med lapatinib jämfört med trastuzumab som förstahandsbehandling vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer |
| NCT01822314 | Fas 3 | Avslutad | 632 | Neoadjuvant nab-paklitaxel jämfört med lösningsmedelsbaserat paklitaxel vid HER2-negativ högrisk-bröstcancer (ETNA) |
| NCT00006459 | Fas 3 | Avslutad | Ej angivet | Paklitaxel med eller utan gemcitabin vid avancerad bröstcancer |
| NCT00553358 | Fas 3 | Avslutad | 455 | Neo-ALTTO: lapatinib, trastuzumab eller båda tillsammans med paklitaxel före operation vid HER2-positiv bröstcancer |
| NCT00075270 | Fas 3 | Avslutad | 580 | Lapatinib plus paklitaxel jämfört med paklitaxel ensamt som förstahandsbehandling vid metastaserad bröstcancer |
| NCT00513292 | Fas 3 | Avslutad | 280 | Två neoadjuvanta upplägg med FEC, paklitaxel och trastuzumab vid HER2-positiv bröstcancer |
| NCT00431080 | Fas 3 | Avslutad | 478 | Dosintensiv adjuvant behandling: docetaxel jämfört med paklitaxel efter FE75C vid lymfkörtelpositiv bröstcancer |
| NCT00003539 | Fas 2 | Avslutad | 50 | Veckovis paklitaxel plus trastuzumab vid metastaserad bröstcancer |
| NCT00002826 | Fas 2 | Avslutad | 36 | PSC 833 för att motverka multiresistens mot paklitaxel vid metastaserad bröstcancer |
| NCT00006110 | Fas 2 | Avslutad | 82 | AC följt av paklitaxel med eller utan Herceptin vid bröstcancer stadium IIB–IV |
Flera av prövningarna jämför kombinationer där paklitaxel är grundbehandling, så de visar inte alltid paklitaxels effekt isolerat. Fas 3-prövningen NCT00272987 avslutades i förtid (63 deltagare).
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 10791395 | 2000 | Översikt | Lancet | Taxaner (paklitaxel, docetaxel) är evidensbaserade delar av behandlingen vid avancerad bröst-, lung- och äggstockscancer; paklitaxel godkänt i USA som adjuvant behandling vid lymfkörtelpositiv bröstcancer |
| 11147586 | 2000 | Klinisk prövning (fas 2) | Cancer | Doxorubicin plus paklitaxel vid metastaserad bröstcancer; betydelsen av tidigare adjuvant antracyklinbehandling |
| 9282422 | 1997 | Översikt | Drug and therapeutics bulletin | Paklitaxel och docetaxel vid bröst- och äggstockscancer; licensen utökad till metastaserad bröstcancer |
| 11745249 | 2001 | Översikt | Cancer | Paklitaxel i multimodal behandling av inflammatorisk bröstcancer |
| 9296218 | 1997 | Dosfinnande studie | Annals of Oncology | Högsta tolererbara dos av paklitaxel (3-timmarsinfusion) med cyklofosfamid vid avancerad bröstcancer |
| 10898354 | 2000 | Översikt | Cancer | Utvecklingen av kemoterapi vid bröstcancer |
| 24823476 | 2014 | Translationell studie | Nature Communications | Varianter i TEKT4 är kopplade till resistens mot paklitaxel vid bröstcancer |
| 39317691 | 2024 | Prekliniskt/beräkningsbaserat | Chemical Biology & Drug Design | Paklitaxelkombinationer och biomarkörer i patientderiverade bröstcancermodeller |
| 20665703 | 2011 | Prekliniskt | Journal of Cellular Physiology | ZD6474 förstärker paklitaxels antiproliferativa och apoptotiska effekt i bröstcancerceller |
| 31515668 | 2019 | Prekliniskt | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Nedreglering av SRSF3 gör bröstcancerceller känsligare för paklitaxel |
Litteraturen för denna indikation består huvudsakligen av översikter, mindre kliniska studier och prekliniska arbeten. De randomiserade fas 3-bevisen finns i första hand bland de kliniska prövningarna ovan.
Marknadsinformation Sverige
Marknadsstatus: samtliga 7 godkännanden är indragna. Indikationstext saknas i de svenska uppgifterna.
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 24615 | Paclitaxel Actavis | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Uppgift saknas |
| 66836 | Paklitaxel albumin Reddy | Pulver till infusionsvätska, dispersion | Uppgift saknas |
| 27782 | Paclitaxel Accord | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Uppgift saknas |
| 26642 | Paclitaxel Fresenius Kabi | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Uppgift saknas |
| 24299 | Pacligen | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Uppgift saknas |
Ytterligare två indragna godkännanden finns (Bugvi, 62593, och Apacross, 66471; båda pulver till infusionsvätska, dispersion).
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (taxan, mikrotubulistabiliserande) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Neutropeni, trombocytopeni och anemi finns bland de tillstånd som kunskapsgrafen kopplar till läkemedlet. |
| Emetogenicitetsklassificering | Låg till medel (generell klassificering för taxaner; ingen läkemedelsspecifik data i underlaget) |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (neutrofiler, trombocyter, hemoglobin), leverfunktion (bilirubin, ASAT/ALAT), njurfunktion samt perifer neuropati |
| Hanteringsskydd | Ja, hantering enligt föreskrifter för cytostatika (skyddsutrustning, särskild beredning och avfallshantering) |
Se produktresumén för fullständiga varningar och försiktighetsåtgärder.
Säkerhetsaspekter
Varningar och kontraindikationer från produktresumén ingick inte i underlaget. Följande information kommer från andra källor.
- Tillstånd som kunskapsgrafen kopplar till kontraindikation eller försiktighet (inte hämtade från produkttext): neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, anemi, lever- och gallblåsesjukdom, hyperbilirubinemi (inklusive Gilberts syndrom), njursjukdom, perifer neuropati, hjärtinfarkt och plötsligt hjärtstopp, lågt blodtryck, astma, diabetes (inklusive ketoacidos), psoriasis samt ångest- och nyroser.
- Läkemedelsinteraktioner: 553 interaktioner registrerade. Exempel på måttliga interaktioner: aprepitant, cimetidin, klaritromycin, klotrimazol, dexametason, eliglustat, metronidazol, mikonazol, rolapitant, rosuvastatin, simvastatin, tinidazol och troglitazon. Askorbinsyra och levofloxacin har lindriga interaktioner. För glimepirid, doxycyklin, morfin, metformin och omeprazol är nivån okänd.
- Biverkningar som beskrivs i litteraturen: pneumonit, uveit, hornhinneskador, perifer polyneuropati och handfotssyndrom (PATEO).
Se produktresumén för säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Evidensen för paklitaxel vid bröstcancer är mycket stark (L1), men detta är etablerad standardbehandling och inget nytt återanvändningsfall. Samtliga svenska godkännanden är indragna, och säkerhetsdata från produktresumén saknas i underlaget.
För att gå vidare krävs:
- Hämta och granska produktresumén för varningar och kontraindikationer (uppgifterna saknas i underlaget).
- Hämta data om verkningsmekanismen från DrugBank.
- Klargöra varför de svenska godkännandena är indragna och om något produkt (t.ex. nab-paklitaxel) kan återinföras.
- Bekräfta godkänd indikationstext i Sverige.
- Utvärdera vilka bröstcancerundergrupper (trippelnegativ, ER-positiv, HER2-positiv) som har tillräckligt stöd, eftersom evidensen varierar. Mer specifika undergrupper som bilateral bröstcancer och bröstvårtscancer stöds endast av fallrapporter.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.