Pirfenidone
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Pirfenidon: Från idiopatisk lungfibros till fibroblastneoplasm
Sammanfattning
Pirfenidon är ett antifibrotiskt läkemedel som ursprungligen användes för att behandla idiopatisk lungfibros och andra idiopatiska interstitiella lungsjukdomar. TxGNN-modellen förutsäger att det kan vara effektivt mot fibroblastneoplasm (poäng 99,2 %), men denna förutsägelse bygger enbart på en grafbaserad modell. Evidensen är mycket begränsad: inga kliniska prövningar och 6 publikationer, varav de flesta är laboratoriestudier eller fallrapporter, och två av dem pekar mot ett möjligt säkerhetssignal.
Den förutsägelse som rankas högst av modellen är extrakutant mastocytom (99,7 %), men för den finns varken prövningar eller litteratur. Rapporten fokuserar därför på fibroblastneoplasm, den enda förutsagda indikationen med publicerad evidens.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Idiopatisk lungfibros (godkänd indikationstext saknas i svenska godkännanden; uppgiften kommer från kunskapsgrafen) |
| Förutsagd ny indikation | Fibroblastneoplasm (högst rankade förutsägelse: extrakutant mastocytom) |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,2 % (fibroblastneoplasm); 99,7 % (extrakutant mastocytom) |
| Evidensnivå | L4 (fibroblastneoplasm); L5 för övriga förutsagda indikationer |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast indragna godkännanden |
| Antal godkännanden | 19 (samtliga indragna) |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i det underlag som sammanställts. Baserat på publicerad litteratur hämmar pirfenidon flera tillväxtfaktorer, bland annat TGF-β1 och PDGF, vilket minskar fibroblastproliferation och kollagensyntes. Denna effekt är väl dokumenterad vid lungfibros.
Sambandet till fibroblastneoplasm är att båda tillstånden involverar fibroblaster. Laboratoriestudier på celler från Dupuytrens sjukdom (en godartad fibroproliferativ handsjukdom) visar att pirfenidon hämmar TGF-β1-driven myofibroblastaktivitet. En liten pilotstudie från 2003 på desmoidtumörer vid familjär adenomatös polypos ger en indirekt klinisk antydan.
Mekanismen är dock inte bevisad för malign tillväxt. Fibroblastneoplasm är ett samlingsbegrepp, och att dämpa fibros är inte detsamma som att ha antitumöreffekt. Två fallrapporter pekar dessutom åt motsatt håll (se avsnittet om säkerhet). För flera andra förutsägelser, till exempel mastocytos, drivs sjukdomen av KIT-signalering som pirfenidon inte påverkar, och där saknas rimlig mekanistisk koppling.
Kliniska prövningar
Inga relaterade kliniska prövningar registrerade för närvarande.
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 12907346 | 2003 | Klinisk pilotstudie | The American Journal of Gastroenterology | Pilotprojekt som utvärderade pirfenidon, ett icke-cytotoxiskt antifibrotiskt läkemedel, vid desmoidtumörer hos patienter med familjär adenomatös polypos. Resultaten finns inte i det tillgängliga abstraktet. |
| 27835939 | 2016 | In vitro-studie | BMC Musculoskeletal Disorders | Pirfenidon hämmade TGF-β1-förmedlad aktivitet i fibroblaster från patienter med Dupuytrens sjukdom. |
| 30927912 | 2019 | In vitro-studie | BMC Musculoskeletal Disorders | Undersökte pirfenidons effekt på TGF-β1-stimulerade signalvägar (icke-SMAD) i fibroblaster från Dupuytrens sjukdom. |
| 35129055 | 2022 | Preklinisk studie | Pharmaceutical Development and Technology | Undersöker pirfenidon som injicerbar lokalbehandling vid Dupuytrens sjukdom. |
| 29702057 | 2018 | Fallrapport (säkerhetssignal) | The Permanente Journal | Beskriver odifferentierat pleomorft sarkom efter användning av pirfenidon. |
| 32572469 | 2020 | Fallrapport (säkerhetssignal) | Rheumatology (Oxford) | Multipla eruptiva dermatofibrom förvärrades av mykofenolatmofetil och pirfenidon hos en patient med systemisk skleros. |
Marknadsinformation Sverige
Samtliga 19 godkännanden är indragna och inga är giltiga för närvarande. Godkänd indikationstext finns inte angiven i de sammanställda uppgifterna. Samtliga produkter är filmdragerade tabletter (oral beredning).
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 64151 | Pirfenidon Cipla | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas |
| 62228 | Pirfenidone Vivanta | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas |
| 61991 | Pirfenidone Accord | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas |
| 61840 | Pirfenidon Teva | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas |
| 66722 | Pirfenidon Zentiva | Filmdragerad tablett | Uppgift saknas |
Ytterligare 14 indragna godkännanden finns (bland annat Sandoz, STADA, Medical Valley och Newbury).
Säkerhetsaspekter
- Läkemedelsinteraktioner: Totalt 109 interaktioner identifierades. De 20 som sammanställts är alla av måttlig allvarlighetsgrad. Bland dem finns:
- Protonpumpshämmare: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
- Cimetidin
- Bupropion
- Naltrexon
- Disulfiram
- Mikonazol
- Deferasirox
- Tiklopidin
- Ivakaftor
- Obetikolsyra
- Säkerhetssignal vid neoplastisk fibroblastproliferation: Två fallrapporter beskriver odifferentierat pleomorft sarkom efter pirfenidonbehandling respektive förvärrade dermatofibrom. Orsakssamband är inte fastställt, men signalen talar emot användning vid tumörer som utgår från fibroblaster.
Varningar och kontraindikationer från produktresumén ingick inte i underlaget. Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Förutsägelsen bygger på en grafmodell och stöds endast av laboratoriestudier, en liten pilotstudie och två fallrapporter som tyder på en möjlig säkerhetsrisk. Alla godkännanden i Sverige är dessutom indragna.
- De övriga nio förutsagda indikationerna (bland annat mastocytom, dermatofibrosarcoma protuberans, fibrosarkom och familjär medelhavsfeber) saknar helt prövningar och litteratur och bedöms som L5.
För att gå vidare krävs:
- Produktresumédata om varningar och kontraindikationer (för närvarande en blockerande datalucka).
- Verkningsmekanismdata för pirfenidon, till exempel från DrugBank.
- Prekliniska studier i relevanta tumörmodeller som visar antitumöreffekt och inte tumörstimulering.
- Genomgång av säkerhetssignalen (sarkom och dermatofibrom) innan någon klinisk studie planeras.
- Bedömning av resultaten från pilotstudien på desmoidtumörer (2003) och eventuell uppföljning.
- Bedömning av den regulatoriska situationen, eftersom samtliga svenska godkännanden är indragna.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.