Topotecan
| Evidensnivå: L3 | Förutsagda indikationer: 10 st |
Innehållsförteckning
Topotecan: Från äggstockscancer till bröstcancer
Sammanfattning
Topotecan är en topoisomeras I-hämmare (cytostatika) som enligt de data som sammanställts för denna rapport är kopplad till äggstockscancer och närliggande äggstockstumörer, bland annat groddcellstumörer och gulesäckstumörer. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot kvinnlig bröstcancer, med 3 kliniska prövningar (varav ingen med tydlig bröstcancerfokus och med begränsad evidens) och 20 publikationer som för närvarande stöder denna riktning. Evidensen är i huvudsak indirekt eller preklinisk, och en äldre fas 2-studie visade ingen ökad effekt vid bröstcancer.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Äggstockscancer (enligt kunskapsgrafen; ingen godkänd indikationstext finns i de svenska godkännandena) |
| Förutsagd ny indikation | Kvinnlig bröstcancer |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,9 % |
| Evidensnivå | L3 |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast avregistrerade godkännanden |
| Antal godkännanden | 2 |
| Rekommenderat beslut | Avvakta |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de sammanställda uppgifterna. Baserat på känd information är topotecan en topoisomeras I-hämmare. Den orsakar DNA-brott och celldöd i snabbt delande tumörceller, och effekten vid äggstockscancer är väl dokumenterad.
Sambandet mellan äggstocks- och bröstcancer är att båda är hormonrelaterade tumörer hos kvinnor. De delar också ärftliga riskfaktorer (BRCA1/BRCA2), och båda behandlas ofta med cytostatika. Ett prekliniskt arbete (PMID 37987734) tyder på att hämning av topoisomeras I i MYC-drivna cancerformer ger ansamling av R-loopar och syntetisk letalitet. Det kan vara relevant för bröstcancerundertyper med MYC-amplifiering, till exempel trippelnegativ bröstcancer.
Det finns också hinder. Effluxtransportören BCRP/ABCG2 pumpar ut topotecan ur cellerna och kan begränsa effekten. En äldre fas 2-studie med kontinuerlig infusion vid avancerad bröstcancer visade inga tecken på ökad effekt (PMID 9413954).
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00006032 | Fas 2 | Avslutad i förtid | Ej angivet | Högdosbehandling med topotecan, ifosfamid/mesna och etoposid följt av autolog stamcellstransplantation vid metastaserad bröstcancer. Enarmad studie där topotekans bidrag inte kan särskiljas. |
| NCT02419495 | Fas 1 | Avslutad i förtid | 221 | Säkerhetsstudie av selinexor i kombination med flera standardbehandlingar, bland annat topotecan, vid avancerade solida tumörer. Begränsad information om topotecan vid bröstcancer. |
| NCT06840886 | Fas 1 | Rekryterar | 426 | Första-gången-på-människa-studie av PHST001 vid avancerade solida tumörer. Indirekt evidens och oklar relevans för topotecan vid bröstcancer. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 9413954 | 1997 | Klinisk prövning (fas 2) | British Journal of Cancer | Kontinuerlig infusion av topotecan vid avancerad bröstcancer och icke-småcellig lungcancer. Ingen evidens för ökad effekt. |
| 11455218 | 2001 | Pilotstudie | Onkologie | Topotecan som primär behandling av hjärnmetastaser vid bröstcancer. |
| 9425961 | 1997 | Översikt | Seminars in Oncology | Diskuterar topotekans potentiella roll vid avancerad bröstcancer. |
| 37987734 | 2023 | Preklinisk | Cancer Research | Topoisomeras 1-hämning i MYC-drivna bröstcancerceller ger R-loop-ansamling och syntetisk letalitet. |
| 10472342 | 1999 | Preklinisk (xenograft) | Anticancer Research | Jämförelse av doxorubicin, cisplatin, irinotekan och topotecan i xenografter från kolon-, lung- och bröstcancer. |
| 10930538 | 2000 | Preklinisk | Biochemical Pharmacology | Topotecanresistenta bröstcancerceller uttrycker BCRP. |
| 25236865 | 2015 | Översikt | The AAPS Journal | BCRP/ABCG2 som utflödespump för bland annat topotecan. |
| 15836850 | 2005 | Preklinisk | Journal of Surgical Research | Effekt av quercetin på topotekans cytotoxicitet i MCF-7- och MDA-MB 231-celler. |
| 39657238 | 2024 | Preklinisk | ACS Applied Materials & Interfaces | Nanopartiklar med topotecan och antisens-oligonukleotid mot VEGF för metastaserad bröstcancer. |
| 27084985 | 2016 | Översikt | Aging | Metronomisk kemoterapi vid trippelnegativ bröstcancer. |
Marknadsinformation Sverige
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 45706 | Topotecan Accord (avregistrerad) | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext tillgänglig |
| 42896 | Topotecan Ebewe (avregistrerad) | Koncentrat till infusionsvätska, lösning | Ingen indikationstext tillgänglig |
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (topoisomeras I-hämmare) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Kunskapsgrafen kopplar läkemedlet till trombocytopeni, neutropeni, agranulocytos och anemi. |
| Emetogenicitetsklassificering | Se produktresumén för varningar och försiktighetsåtgärder |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (neutrofiler, trombocyter, hemoglobin), njurfunktion, lungstatus (interstitiell lungsjukdom) och diarré |
| Hanteringsskydd | Hantering enligt gällande föreskrifter för cytostatika |
Säkerhetsaspekter
- Möjliga kontraindikationer enligt kunskapsgrafen (inte hämtade från produkttext): trombocytopeni, neutropeni, agranulocytos, anemi, makrocytär anemi, interstitiell lungsjukdom, diarrésjukdom, nedsatt njurfunktion, lungfibros och postinflammatorisk lungfibros.
- Läkemedelsinteraktioner: totalt 296 interaktioner identifierades. De viktigaste:
- Allvarliga (Major): deferipron, samarium (153Sm) lexidronam.
- Måttliga (Moderate): eliglustat, rolapitant, jobenguan (I-131), palifermin, strontiumklorid Sr-89, ibritumomab tiuxetan.
- Lindriga (Minor): levofloxacin, koffein.
Uppgifter om varningar och kontraindikationer från produktresumén saknas. Se produktresumén för fullständig säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Avvakta
Motivering:
- Den höga modellpoängen stöds inte av tillräcklig klinisk evidens vid bröstcancer. De kliniska prövningarna är tidiga, avslutade i förtid eller indirekta, och den enda enskilda fas 2-studien med enbart topotecan visade ingen ökad effekt. Dessutom är båda svenska godkännandena avregistrerade, och säkerhetsunderlaget från produktresumén saknas.
För att gå vidare krävs:
- Säkerhetsinformation (varningar och kontraindikationer) från produktresumén, vilket för närvarande hindrar säkerhetsgranskningen.
- Uppgifter om verkningsmekanismen från DrugBank.
- Kontrollerade kliniska studier av topotecan vid bröstcancer, helst i definierade undergrupper som MYC-drivna eller trippelnegativa tumörer.
- Bedömning av hur BCRP-medierad resistens påverkar effekten.
- Klargörande av tillgänglighet i Sverige, eftersom inga giltiga godkännanden finns.
- Överväg även de andra förutsagda indikationerna, som groddcellstumörer (evidensnivå L2, men huvudsakligen indirekta studier på barn) och testikulära gulesäckstumörer (endast modellförutsägelse, L5).
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.