Trabectedin
| Evidensnivå: L5 | Förutsagda indikationer: 1 st |
Innehållsförteckning
Trabektedin: Från äggstockscancer till bröstcancer hos kvinnor
Sammanfattning
Trabektedin är ett cytostatikum av marint ursprung som ursprungligen användes vid äggstockscancer, bland annat i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin vid platinakänslig recidiverande sjukdom. TxGNN-modellen förutsäger att läkemedlet kan vara effektivt mot bröstcancer hos kvinnor, med 1 klinisk prövning och 20 publikationer som för närvarande stöder denna riktning. Prövningen är dock en QT-studie och inte en effektstudie, så evidensen för bröstcancer är i dagsläget begränsad.
Snabböversikt
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Ursprunglig indikation | Äggstockscancer (enligt kunskapsgrafen; ingen indikationstext finns i de svenska godkännandena) |
| Förutsagd ny indikation | Bröstcancer hos kvinnor |
| TxGNN-förutsägelsepoäng | 99,7 % |
| Evidensnivå | L2 (enligt bedömningen i underlaget; se kommentar i slutsatsen) |
| Marknadsstatus i Sverige | Endast avregistrerade godkännanden |
| Antal godkännanden | 8 (alla avregistrerade) |
| Rekommenderat beslut | Fortsätt med försiktighet |
Varför är denna förutsägelse rimlig?
För närvarande finns ingen detaljerad verkningsmekanismdata tillgänglig i de data som sammanställts för denna rapport. Baserat på känd litteratur binder trabektedin till DNA:s lilla fåra och bildar addukter som ger DNA-skador via transkriptionskopplad nukleotidexcisionsreparation. Läkemedlet har även visat effekt vid soft tissue-sarkom och äggstockscancer.
Äggstocks- och bröstcancer har gemensamma biologiska drag. Särskilt gäller det tumörer med defekt homolog rekombination, till exempel vid BRCA1/2-mutationer. Sådana tumörer verkar vara extra känsliga för trabektedin. Detta är relevant för en delmängd av bröstcancerfallen, och en fas II-studie har undersökt läkemedlet hos bärare av BRCA1/2-mutation med metastaserad bröstcancer.
Dessutom visar prekliniska studier att trabektedin minskar antalet tumörassocierade makrofager och förstärker effekten av IL-12 vid trippelnegativ bröstcancer (PMID 39777457). Den mycket höga modellpoängen stämmer med detta resonemang, men en modellpoäng är inte klinisk evidens.
Kliniska prövningar
| Prövningsnummer | Fas | Status | Deltagare | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| NCT00786838 | Fas 2 | Avslutad | 76 | Enkelblind, placebokontrollerad studie som undersöker effekten av en engångsdos trabektedin på QT-intervallet hos patienter med avancerade solida tumörer. Det är en säkerhetsstudie och inte en effektstudie vid bröstcancer, så den relevansen är låg. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Typ | Tidskrift | Viktiga fynd |
|---|---|---|---|---|
| 25239225 | 2014 | Fas 2-studie (randomiserad) | Clinical Breast Cancer | Undersökte effekt och säkerhet för trabektedin som monoterapi vid avancerad bröstcancer efter antracyklin och taxan, med jämförelse av två doseringsscheman. |
| 24692579 | 2014 | Fas 2-studie | Annals of Oncology | Första studien i sitt slag av trabektedin hos bärare av BRCA1/2-mutation med förbehandlad metastaserad bröstcancer. |
| 27266804 | 2016 | Fas 2-studie | Clinical Breast Cancer | Trabektedin 1,3 mg/m² vid hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer, med stratifiering efter XPG-mRNA-uttryck. |
| 19114300 | 2009 | Fas 1-studie | European Journal of Cancer | Trabektedin plus doxorubicin hos 38 patienter (9 med avancerad bröstcancer); kombinationen var genomförbar och visade antitumöraktivitet. |
| 26592307 | 2016 | Översikt | Expert Opinion on Investigational Drugs | Sammanfattar trabektedins verkningssätt, bland annat påverkan på transkription och tumörmikromiljö, samt potential vid bröstcancer. |
| 27710871 | 2016 | Översikt | Cancer Treatment Reviews | Trabektedin som kemoterapialternativ vid BRCA-brist. |
| 39777457 | 2025 | Preklinisk | Cancer Immunology Research | Trabektedin förstärker IL-12:s antitumöreffekt vid trippelnegativ bröstcancer genom att minska immunsuppressiva myeloida celler. |
| 24941346 | 2014 | Preklinisk | European Cytokine Network | Antiangiogena effekter av trabektedin på endotelceller och bröstcancercellinjer. |
| 23792433 | 2013 | Preklinisk | Toxicology Letters | Trabektedin inducerar apoptos i bröstcancercellinjer (MCF-7 och MDA-MB-453) på olika sätt beroende på genotyp. |
| 21739119 | 2012 | Klinisk studie | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Effekt av trabektedin på QT-intervallet hos patienter med avancerade solida tumörer. |
Marknadsinformation Sverige
Samtliga åtta godkännanden är avregistrerade, och ingen indikationstext finns tillgänglig i de data som sammanställts.
| Godkännandenummer | Produktnamn | Beredningsform | Godkänd indikation |
|---|---|---|---|
| 63266 | Trabectedin STADA | Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning | – |
| 63265 | Trabectedin STADA | Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning | – |
| 61828 | Trabektedin SUN | Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning | – |
| 61827 | Trabektedin SUN | Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning | – |
| 61500 | Trabectedin Teva | Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning | – |
Ytterligare tre godkännanden (61499 Teva, 62918 och 62919 EVER Pharma) finns, men listas inte här.
Cytotoxicitet
| Post | Innehåll |
|---|---|
| Cytotoxicitetsklassificering | Konventionell cytotoxisk (DNA-bindande cytostatikum av marint ursprung) |
| Myelosuppressionsrisk | Hög. Litteraturen anger neutropeni av grad 3–4 hos cirka 50 % och trombocytopeni hos cirka 20 % av patienterna. Toxiciteten är huvudsakligen hematologisk och hepatisk. |
| Emetogenicitetsklassificering | Se produktresumén |
| Övervakningspunkter | Blodstatus (neutrofiler, trombocyter), leverfunktion; i studier har även QT-intervallet utvärderats |
| Hanteringsskydd | Se produktresumén för hantering av cytotoxiska läkemedel |
Säkerhetsaspekter
Läkemedelsinteraktioner: Totalt 450 interaktioner är registrerade. De viktigaste:
- Allvarlig (Major): klaritromycin
- Måttlig (Moderate), urval: aprepitant, dexametason, cimetidin, levofloxacin, metronidazole, mikonazol, minocyklin, simvastatin, rosuvastatin, bupropion och naltrexon
Att aprepitant och dexametason (vanliga som antiemetika och premedicinering) finns bland de måttliga interaktionerna är värt att notera vid klinisk användning.
För varningar och kontraindikationer: se produktresumén för säkerhetsinformation.
Slutsats och nästa steg
Beslut: Fortsätt med försiktighet
Motivering:
- Modellpoängen är mycket hög och verkningsmekanismen är biologiskt rimlig, särskilt vid BRCA-relaterad bröstcancer. Det finns även flera fas 2-studier vid bröstcancer. Den enda registrerade kliniska prövningen är dock en QT-studie, inga bekräftande fas 3-studier har identifierats, och samtliga svenska godkännanden är avregistrerade.
- Evidensnivån L2 i underlaget vilar på fas 2-studier i litteraturen. Resultaten av dessa studier ingår inte i de sammanställda data, så nivån bör ses som preliminär.
För att gå vidare krävs:
- Granska resultaten från fas 2-studierna (PMID 25239225, 24692579, 27266804) vad gäller svarsfrekvens, progressionsfri överlevnad och säkerhet.
- Identifiera eller genomföra effektstudier vid bröstcancer, helst med fokus på BRCA-muterade eller HRD-positiva undergrupper.
- Hämta varningar och kontraindikationer från produktresumén, eftersom säkerhetsdata saknas i de sammanställda uppgifterna.
- Klargöra läkemedlets tillgänglighet i Sverige, eftersom alla godkännanden är avregistrerade.
- Komplettera verkningsmekanismdata, till exempel via DrugBank.
Ansvarsfriskrivning
Detta innehåll är endast avsett för forskningsändamål och utgör inte medicinsk rådgivning. Klinisk validering krävs före klinisk tillämpning.